Cognitive functions in patients with atrial fibrillation at baseline and at different stages after pacemaker implantation depending on the received anticoagulant therapy

Full Text

В настоящее время фибрилляция предсердий (ФП) — наиболее часто встречаемая аритмия среди различных нарушений сердечного ритма и проводимости, в том числе и у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) [1]. Столь пристальное внимание к ФП обусловлено тем, что эти больные имеют более высокий риск развития инсульта, сердечной недостаточности и преждевременной смерти, а также снижения качества жизни, в том числе и вследствие раннего нарушения когнитивных функций (КФ) [1, 2]. Согласно современным рекомендациям лечение ФП включает различные подходы к поддержанию синусового ритма или контроль за частотой желудочковых сокращений (ЧЖС), а также антикоагулянтную терапию для предотвращения тромбоэмболических осложнений [1]. Установлено, что контроль ритма желудочков и эффективная антикоагуляция не только способствуют увеличению продолжительности жизни, но и оказывают положительное влияние на ее качество у пациентов с ФП [1]. Одним из методов контроля за ЧЖС у больных с ФП является имплантация постоянного частотно-­адаптивного электрокардиостимулятора (ЭКС) [3]. Большинству пациентов с ФП рекомендован прием пероральных антикоагулянтов с целью профилактики инсульта, поскольку снижение риска инсульта приводит и к снижению риска неблагоприятных когнитивных последствий [1]. Наряду с этим и в достижении эффективной антикоагуляции значительно расширились возможности с появлением современных пероральных антикоагулянтов (ПОАК) [4]. В марте 2018 г. был опубликован совместный консенсус «Европейской ассоциации ритма сердца (EHRA), Общества сердечного ритма (HRS), Азиатско-Тихоокеанского общества ­сердечного ритма (APHRS) и Латиноамериканского общества сердечного ритма (LAHRS) по поводу аритмий и КФ: какая наилучшая практика?». В документе шла речь о подходах к диагностике и тактике лечения когнитивных нарушений у пациентов с различными видами нарушений ритма и проводимости [5]. Основные результаты, представленные в данном документе, касаю­щиеся оценки состояния КФ, были получены у пациентов с аритмиями при применении медикаментозной терапии, без имплантации постоянного ЭКС. Большой раздел в этом документе отведен анализу КФ у пациентов с ФП как наиболее часто встречающейся и изученной аритмией [5]. Известно, что ФП является одной из ведущих причин системных тромбоэмболических осложнений, наиболее опасное из которых — церебральная эмболия с развитием ишемического инсульта, который сам по себе способствует снижению КФ у данной категории пациентов [2, 6, 7]. Кроме этого, важнейшим фактором риска когнитивного дефицита у них служит пожилой возраст как таковой, учитывая большую распространенность и заболеваемость ФП с увеличением возраста, а также общую ассоциацию ФП с различными сопутствующими заболеваниями в первую очередь с АГ [6]. Наряду с этим в ряде проспективных когортных исследований и мета-анализов последних лет представлены данные о ФП как независимом предикторе возникновения когнитивных расстройств у больных даже без явного инсульта в анамнезе [5–7]. Показано, что у лиц старше 70 лет, появление ФП увеличивало риск развития когнитивного дефицита в среднем в 3,5 раза и это с учетом пола, образования, курения, употребления алкоголя, сахарного диабета, АГ, величины систолического АД, ишемичес­кой болезни сердца и сердечной недостаточности [8]. Полагают, что причинами снижения КФ у пациентов с ФП могли быть небольшие микроэмболизации с развитием немых инфарктов мозга и/или бессимптомная церебральная микрокровоточивость при антикоагулянтной терапии в первую очередь варфарином с последующей потерей объема головного мозга [9–11], а также церебральная гипоперфузия вследствие нерегулярного ритма [10]. Вместе с тем необходимо отметить, что в доступной литературе имеется весьма ограниченное количество работ, посвященных влиянию постоянной ЭКС на состояние КФ, в основном у лиц с постоянной ФП [12]. Поэтому мы провели сравнительный анализ не только исходного когнитивного статуса у лиц с ФП в зависимости от используемой АКТ, но и сделали ­попытку оценить ­влияние на него постоянной ЭКС в разные сроки после его имплантации.

Цель работы — сравнительная оценка сос­тояния когнитивных функций (памяти, внимания, мышления и нейродинамики) у пациентов с ФП до и в разные сроки после имплантации постоянного ЭКС в зависимости от вида принимаемой антикоагулянтной терапии.

Проспективное ­нерандомизированное исследование 44 пациента — 24 (54,5 %) мужчины и 20 (45,5 %) женщин, средний возраст — 65,5 ± 2,5 года ИБС, осложненной постоянной или пароксизмальной формами ФП, потребовавшей имплантации постоянного ЭКС для контроля за ЧЖС. Набор пациентов осуществляли с сентября 2013 г. по август 2015 г. Все больные обследованы, оперированы и наблюдались в поликлинике и стационаре ФГБУ «Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии» Минздрава России г. Хабаровска. Критерии включения — ИБС, подтвержденная клиникой стенокардии, признаками ишемии при проведении ЭКГ по Холтеру или перенесенным инфарктом миокарда, планируемая операция имплантации ЭКС, добровольное согласие больного на включение и проведение исследования, отсутствие критериев исключения. Критерии исключения — возраст старше 70 лет, наличие хронической ревматической болезни сердца с приобретенными пороками, постмиокардитический кардиосклероз, идиопатическое нарушение ритма и проводимости, наличие хронической сердечной недостаточности (ХСН) III ФК, IIА стадии и выше, атеросклероза сонных артерий с гемодинамически значимыми стенозами и/или перенесенным острым нарушением мозгового кровообращения любого генеза, артериальная гипертензия (АГ) или постоянный прием антигипертензивных препаратов для контроля АД, злоупотребление алкоголем, сахарный диабет, заболевания нервной системы (эпилепсия, тяжелые ­черепно-мозговые травмы в анамнезе), психические заболевания, исходное снижение когнитивной функции умеренной и тяжелой степеней выраженности, определенное по краткой шкале оценки психического состояния (MMSE), отказ от начала или продолжения исследования. Критерии исключения позволили минимизировать влияние внешних факторов на формирование когнитивного дефицита. Показания к операции имплантации постоянного ЭКС устанавливались в соответствии с «Клиничес­кими рекомендациями по проведению электро-физиологических исследований, ­катетерной абляции и ­применению ­имплантируемых антиаритмических устройств» 2013 г. [3]. С учетом рекомендаций пациентам с постоянной ФП был имплантирован ЭКС с изолированной желудочковой стимуляцией типа VVIR, с пароксизмальной — двухкамерный частотоадаптивный ЭКС типа DDDR. Все больные получали адекватную медикаментозную терапию согласно современным стандартам лечения ИБС, а также антикоагулянты. В зависимости от вида принимаемой антикоагулянтной терапии (АКТ) больные с ФП были разделены на 2 группы: группа, принимавшая варфарин с поддержкой МНО от 2 до 3 (28 человек — 63,6 %, средний возраст — 65,5 ± 1,6 лет; мужчин / женщин — 16 (57,1 %) / 12 (42,9 %; CHA₂DS₂-VASc — 2,39 ± 0,29), и принимавшие пероральные антикоагулянты (16 человек — 36,4 %, средний возраст — 66,3 ± 1,4 лет, р = 0,614; мужчин / женщин — 8 (50 %) / 8 (50 %), р = 0,886; CHA₂DS₂-VASc — 2,5 ± 0,11, р = 0,754). Во второй группе 12 (75 %) больных принимали ривароксабан 20 мг/сут, 2 (12,5 %) — апиксабан 5 мг два раза в сут и 2 (12,5 %) — дабигатран 75 мг два раза в сут. Контрольную группу составили 19 пациен­тов со стабильной ИБС и синусовым ритмом, средний возраст — 63,2 ± 4,9 года, мужчин — 13 (68,4 %), женщин — 6 (31,6 %). Работа одобрена локальным этическим комитетом при ГБОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Минздрава России (протокол № 2 от 12 сентября 2013 г.).

Для оценки состояния КФ был использован психофизиологический программно-аппаратный комплекс «Status PF», разработанный Кемеровским государственным университетом (свидетельство № 2001610233 об официаль­ной регистрации Российского агентства по патентам и товарным знакам), который прошел проверку и успешно применяется у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниям [14]. Оценивали показатели зрительной памяти (ЗП): «тест запоминания 10 чисел» — на экране последовательно появляются 10 различных чисел, которые пациент должен запомнить и воспроизвести в любой последовательности; «тест запоминания 10 слов» — аналогично. Показатели слуховой памяти (СП): «тест запоминания 10 чисел» — последовательно проговариваются 10 различных чисел, которые пациент должен запомнить и воспроизвести в любой последовательности; «тест запоминания 10 слов» — аналогично. Объем внимания (ОВ, в баллах): с помощью матрицы размером 5 × 5 см, в определенных участках которой в течение 1 сек. появлялось разное количество крестиков (исходное количество задается пользователем). Пациенту необходимо запомнить расположение крестиков и затем указать с помощью стрелок. Исследование мышления (в баллах): простые аналогии (ПА) — из списка подобрать слово, взаимосвязанное с данными, всего 30 заданий; сложные аналогии (СА) — включает 20 пар слов, задача пациента — определить отношение между словами в паре, затем найти аналог и выбрать пару слов с такой же логической связью. Оценка показателей нейродинамики: простая зрительно-моторная реакция (ПЗМР), заключающаяся в определении времени (минимальная и средняя экспозиции, в мсек.) реакции правой руки на каждый из 30 раздражителей (слово). Оценивали личностную (ЛТ) и реактивную (ситуационную) тревожности (РТ): тест Спилбергера — Ханина. Тестирование осуществляли после ночного сна в утренние часы до постановки ЭКС, на 5–7 день (первоначальное) и на 30–40 день (повторное) после имплантации ЭКС.

Сравнительный анализ частоты распределения оцениваемых показателей и равенства дисперсий изучаемых признаков проводился с помощью пакетов статистических программ Statistica 6.0. Нормальность распределения оценивали при помощи критерия Колмогорова — Смирнова. Использовали вычисление средних величин и стандартных ошибок, определение связи между изучаемыми величинами — методом корреляционного анализа по Спирмену. Равенство дисперсий при наличии ненормального распределения, а также малое число сов­падений значений признака в сравниваемых группах определяли с помощью U-критерий Манна — Уитни и точного критерия Фишера. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался р < 0,05.

Обе группы пациентов с ФП были сопос­тавимы по возрасту между собой (65,5 ± 2,6 и 66,3 ± 2,8 лет) и с группой контроля (63,2 ± 4,9 лет). В группе варфарина мужчин было 16 (57,1 %), женщин — 12 (42,9 %), в группе ПОАК — по 8 (50 %) лиц каждого пола, в контроле — 13 (68,4 %) мужчин и 6 (31,6 %) женщин. Гендерный состав по группам не различался (р = 0,886). В группе варфарина 10 (35,7 %) больных имели постоянную и 18 (64,3 %) — пароксизмальную формы ФП, в группе ПОАК — 7 (43,7 %) и 9 (56,3 %) соответственно. Длительность приема варфарина или ПОАК у каждого пациента из сравниваемых групп составила не менее 6 мес.

Изучение состояния КФ показало, что исходно, до имплантации ЭКС у пациентов групп варфарина и ПОАК были снижены ­показатели ЗП на числа (3,9 ± 0,2, р = 0,001 и 3,7 ± 0,4, р = 0,008) и слова (4,7 ± 0,2, р = 0,013 и 4,3 ± 0,3, р = 0,005) по сравнению с группой контроля, и они не различались между собой (р₁ = 0,62 и р₁ = 0,25). На 5–7 день после установки ЭКС в каждой группе наблюдали рост ЗП на числа (5,0 ± 0,2, р₂ = 0,001 и 4,9 ± 0,1, р₂ = 0,023) и тенденцию к росту на слова. При этом оцениваемые параметры ЗП не различались между собой (р₁ = 0,77 и р₁ = 0,569) и контролем (р = 0,735 и р = 0,99). При повторном тестировании на ­30–40 день у больных, принимавших варфарин, проис­ходило снижение обоих показателей ЗП по сравнению с предыдущими данными — числа (4,1 ± 0,3, р₃ = 0,016), слова (4,6 ± 0,1, р₃ = 0,03), они стали меньше контроля (р = 0,05 и р = 0,01 соответственно). В группе больных, получавших ПОАК, параметры ЗП на числа и слова не изменились и совпадали с контролем (4,5 ± 0,3, р = 0,262 и 4,7 ± 0,4, р = 0,076).

В группе варфарина исходно СП на слова была ниже, чем в группе контроля (4,0 ± 0,2, р = 0,013). На 5–7 день тестирования показатели СП в каждой группе на числа были 4,4 ± 0,2, р = 0,774 и 4,3 ± 0,3, р = 1,0, р₁ = 0,77, на слова — 4,7 ± 0,2, р = 0,566 и 4,7 ± 0,3, р = 0,643, р₁ = 1,0. Пов­торное обследование на 30–40 день показало, что в группе пациентов, получавших варфарин, вновь происходило снижение СП на числа (3,3 ± 0,2, р₃ = 0,001) и слова (4,0 ± 0,3, р₃ = 0,05) по сравнению с предыдущим обследованием, они были меньше, чем в контроле (р = 0,006 и р = 0,047), а СП на числа меньше, чем в группе больных, получавших ПОАК (3,3 ± 0,2 и 4,0 ± 0,2, р₁ = 0,027).

Аналогичная динамика у пациентов, получавших варфарин, наблюдалась и со стороны ОВ. Исходно ОВ был меньше, чем в контроле (5,2 ± 0,3 и 6,5 ± 0,5 р = 0,022). На 5–7 день после установки ЭКС ОВ совпадал с контролем (6,0 ± 0,4, р = 0,436), на 30–40 день вновь снижался по отношению к контролю и предыдущему обследованию (4,7 ± 0,2, р = 0,001 и р₂ = 0,005). В группе пациентов, лечившихся ПОАК, ОВ во все периоды обследования не отличался от группы контроля (5,4 ± 0,5, р = 0,132, 6,1 ± 0,4, р = 0,547 и 5,3 ± 0,5, р = 0,102).

Исходно у больных с ФП, получавших варфарин, были снижены оба показателя мышления по отношению к контролю — ПА (20,5 ± 1,0, р = 0,039), СА (7,0 ± 0,5, р = 0,001), а СА и к группе пациентов, принимавших ПОАК (9,6 ± 0,6, р₁ = 0,003). На 5–7 день после имплантации ЭКС в группе ПОАК происходил рост ПА по отношению к контролю и исходной величине (26,1 ± 0,7, р = 0,004 и р₂ = 0,029), в ­группе ­варфарина ПА не изменялись, были меньше, чем в группе ПОАК (22,8 ± 0,7 и 26,1 ± 0,7, р₁ = 0,004). При повторном тестировании на 30–40 сут оба показателя мышления в группе ПОАК были выше, чем в группе варфарина — ПА (25,2 ± 0,9 и 21,3 ± 0,9, р₁ = 0,007), СА (9,8 ± 0,4 и 8,5 ± 0,4, р₁ = 0,048).

До установки ЭКС пациентам обеих групп требовалось больше времени средней экспозиции при проведении теста ПЗМР, чем в контроле (1030,5 ± 29,2, р = 0,001 и 978,6 ± 29,5, р = 0,002). В группе варфарина это относилось и ко времени минимальной экспозиции (602,8 ± 30,4, р = 0,005). На 5–7 день после имплантации ЭКС указанные временные параметры ПЗМР в обеих группах не различались между контролем и собой (850,3 ± 26,8, р = 0,934 и 487,9 ± 21,7, р = 0,735, р₁ = 0,389). При повторном тестировании только в группе варфарина вновь увеличилось время минимальной экспозиции при проведении ПЗМР, оно превышало аналогичное время в контроле и группе ПОАК (613,7 ± 28,4, р = 0,001 и 478,8 ± 37,7, р = 0,95, р₁ = 0,001).

Ранее нами было установлено, что у пациен­тов с ФП до имплантации ЭКС вне зависимости от вида АКТ имел место более низкий когнитивный статус, в отличие от лиц с синусовым ритмом [13]. В настоящей работе показано, что принципиальная разница между двумя группами пациентов с ФП была в используемой антикоагулянтной терапии. Несмотря на то что в целом у пациентов с ФП было выявлено когнитивное снижение, в той группе больных, которые принимали варфарина, исходно отдельные показатели памяти, внимания, мышления и нейродинамики были значимо хуже, чем в группе больных, принимавших ПОАК, преимущественно ривароксабан. Возможно, это было обусловлено тем, что для адекватной терапии варфарином важно не только достичь требуемого интервала МНО, но и находиться в его терапевтическом диапазоне не менее ­70–80 % времени [8, 11]. Современные ПОАК по своему механизму действия лишены указанных недостатков варфарина и способны создавать у пациентов с ФП более стабильное состояние гипокоагуляции, в связи с чем их применение во всем мире неуклонно возрастает [6, 15].

Вместе с тем в ближайшие сроки после установки ЭКС, на 5–7 день, улучшение исследуе­мых параметров КФ наблюдалось в обеих сравниваемых группах пациентов с ФП независимо от используемой АКТ. Возможно, это было обусловлено тем, что навязанный девайсом стойкий правильный ритм улучшал состояние центральной гемодинамики, что приводило к более эффективной церебральной перфузии и, таким образом, способствовало улучшению КФ [11]. Необходимо подчеркнуть, что у наших пациентов были выявлены легкие когнитивные нарушения, на которые могло оказать положительное влияние улучшение мозгового кровотока. При повторном обследовании через 30–40 дней вновь было отмечено снижение отдельных параметров памяти, внимания, мышления и нейродинамики, преимущественно в группе лиц, принимавших варфарин. Таким образом, несмотря на имевшую место в обеих группах адекватную гемодинамику, обеспеченную эффективной кардиостимуляцией, имевшиеся первоначально различия в состоянии КФ в двух сравниваемых группах больных с ФП сохранялись. Следовательно, современные ПОАК, в нашем случае преимущественно ривароксабан, за счет более эффективной и равномерной гипокоагуляции способствовал и более лучшему сохранению КФ у данной категории пациентов с ФП.

Кроме того, в целом у всей группы пациентов с ФП до имплантации ЭКС имел место высокий уровень ситуационной тревожности (СТ) по сравнению с контролем (25,2 ± 1,2 и 21,6 ± 1,4, р = 0,047) [13], преимущественно за счет группы пациентов, принимавших ПОАК по сравнению с контролем и группой варфарина (28,5 ± 2,2, р = 0,01, 23,1 ± 1,6, р₁ = 0,046). При повторном обследовании на 30–40 день у пациентов, принимавших ПОАК наблюдали снижение СТ по отношению к исходному состоянию (20,6 ± 1,2, р = 0,001), она не отличалась от группы варфарина (р = 0,197) и контроля (р = 0,595). При этом по результатам корреляционного анализа низкие показатели тревожности именно у пациен­тов, принимавших ПОАК, способствовали положительному влиянию на КФ (СТ/СП слова r = –0,4048, р < 0,05; СТ/ПА r = –0,6172, р < 0,01; СТ/СА r = –0,7141, р < 0,05).

Данная работа, безусловно, имеет определенные ограничения в первую очередь из-за малого количества включенных в нее пациентов и небольшого периода наблюдения. Вместе с тем полученные результаты представляют несомненный интерес и требуют дальнейших исследований.

Выводы

Сравнительное исследование оценки состояния КФ у пациентов с ИБС и ФП в зависимости от вида принимаемой антикоагулянтной терапии показало, что как в группе пациентов, принимавших варфарин, так и в группе применения ПОАК имел место когнитивный дефицит, в большей степени выраженный у больных, принимавших варфарин.

На ранних сроках (5–7 день) после установки постоянного ЭКС происходило улучшение отдельных показателей когнитивных функций в обеих группах пациентов, что могло быть ­обусловлено улучшением системной и церебральной гемодинамик.

На отдаленных сроках (30–40 день) у па­циен­тов, принимавших варфарин, вновь наблюдалось снижение отдельных параметров КФ по сравнению с группой ПОАК, что, вероятно, связано с более выраженными исходными изменениями, которые, несмотря на навязанный правильный ритм, превалировали. Однако это требует специального изучения.

 

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.

About the authors

I M Davidovich

Far Eastern State Medical University

Author for correspondence.
Email: ilyadavid@rambler.ru
Khabarovsk, Russia

S A Skopetskaya

Federal Center for Cardiovascular Surgery

Email: ilyadavid@rambler.ru
Khabarovsk, Russia

T E Neapolitanskaya

Federal Center for Cardiovascular Surgery

Email: ilyadavid@rambler.ru
Khabarovsk, Russia

S L Zharskiy

Far Eastern State Medical University

Email: ilyadavid@rambler.ru
Khabarovsk, Russia

References

Supplementary files