Antigens HLA in patients with terminal chronic renal insufficiency in inhabitants of Tatarstan Republic

Full Text

Терминальная хроническая почечная недостаточность (ТХПН) развивается как осложнение широкого спектра аутоиммунных (хронический гломерулонефрит, ревматоидный артрит), воспалительных (хронический пиелонефрит), эндокринных (сахарный диабет) и прочих заболеваний (атеросклероз, поликистоз почек и т.д.), протекающих с поражением почек. В популяции жителей Москвы маркёрами хронической почечной недостаточности (ХПН) являются антигены А1, А10, В8, В5 и А2 [1].

Целью нашей работы была проверка HLA-ассоциированности ТХПН в популяции жителей Республики Татарстан.

Нами были проанализированы фенотипы HLA-A, В, С, DR 72 больных (мужского пола — 34, женского — 38) в возрасте от 2 до 64 лет с ТХПН, развившейся в результате гломерулонефрита (53), хронического пиелонефрита (13), поликистоза почек (2), сахарного диабета (1), атеросклероза (3).

Диализную терапию проводили на аппаратах А 2008С, на ацетатном (АТ-11 Fresenius) и бикарбонатном (AF12 и В179) концентратах. Применялись диализаторы Fresenius F5 (полисульфон) и ДИП 02-02 (купрофан, Россия). Средний клиренс креатинина — 4,27 мл/мин. Остаточный диурез у 60% больных варьировал от 50 до 2000 мл/сут, у остальных была анурия. Индекс Готча колебался от 2,5 до 3,5 в неделю. К моменту подведения итогов исследования 12 больных умерли на фоне усугубления ХПН. Продолжительность диализного лечения больных к этому времени (с учетом умерших) составляла в среднем 21,2±5,4 месяца.

Тестировали наличие 44 специфичностей 4 локусов HLA (А, В, С, DR) путем постановки микроцитотоксического теста [1] с помощью панели антилейкоцитарных сывороток, изготовленных в Санкт-Петербургском НИИ гематологии и переливания крови. В контрольную группу вошли здоровые доноры и сотрудники Центра в возрасте от 22 до 50 лет (у 151 человека определялись антигены локусов HLA-A, В, С и у 39 к тому же — антигены локуса DR), обследованные в нашей лаборатории иммуногенетики.

Достоверность различий частот встречаемости антигенов HLA между группами больных и здоровых вычисляли по формуле: χ² = (ad—bc)² n/[(a+b)(b+d)(a+c)(b+c)], где а — число больных, имеющих тестируемый антиген, b — число больных без антигена, с — число здоровых лиц, имеющих антиген, d — число здоровых лиц без антигена и n — общее число обследованных лиц. По значению χ² определяли величину вероятности ошибки Р, которую корректировали (Ркорр.) с учетом числа тестируемых антигенов (к) по формуле Edwards: Ркорр. = 1— (1 — Р)^к. Достоверными считали различия с Ркорр.< 0,05. Кроме того, вычисляли показатели комбинированного относительного риска: RR= ad/(bc) и этиологической фракции EF= f (RR—1)/RR, где f — частота антигена у больных.

Частота антигенов HLA в группах больных и здоровых показана в табл. 1. Положительно ассоциированными с ТХПН оказались антигены В27 (RR=5,05; EF= 21,2%) и Cw2 (RR= 3,25; EF=20%). Достоверность ассоциации антигена А1 исчезла после коррекции значения Р по числу антигенов (Ркорр.>0,05).

 

Таблица 1. Частота антигенов HLA у больных с ТХПН и у здоровых лиц

HLA	Больные		Здоровые			Р/Ркорр.
	абс.	%	абс.	%	χ2
А1 *	21	29,2	26	17,2	4,18	<0,05 >0,05
А2	34	47,2	61	40,4
A3	13	18,1	29	19,2
А9	12	16,7	28	18,5
АП	6	8,3	21	13,9
А19	9	12,5	15	9,9
A25	4	5,6	17	11,3
A28	4	5,6	И	7,3
Aw36	0	0,0	1	0,7
А43	0	0,0	1	0,7
Ах	41	57,8	102	60,9
В5	12	16,7	36	23,8
В7	10	13,9	23	15,2
В8	9	12,5	14	9,3
В12	9	12,5	19	12,6
ВІЗ	5	6,9	17	11,3
В14	3	4,2	12	7,9
В15	4	5,6	10	6,6
В17	4	5,6	10	6,6
В18	9	12,5	12	7,9
В21	3	4,2	17	11,3
B22	2	2,8	4	2,6
B27*	19	26,4	10	6,6	16,84	<0,00008 <0,004
В35	13	18,1	28	18,5
В38	4	5,6	8	5,3
В39	0	0,0	6	4,0
В40	11	15,3	19	12,6
В41	3	4,2	6	4,0
В42	1	1,4	0	0,0
В47	1	1,4	2	1,3
В56	1	1,4	1	0,7
В70	1	1,4	0	0,0
Вх	20	27,4	48	31,9
Cwl	9	12,5	15	9,9
Cw2*	21	29,2	17	и,з	11,06	<0,0009 <0,04
Cw3	10	13,9	32	21,2
Cw4	21	29,2	32	21,2
Cw5	3	4,2	4	2,6
Cx	80	111,0	202	133,8
DR1	7	9,7	6	15,4
DR2	21	29,2	9	23,1
DR3	19	26,4	6	15,4
DR4	9	12,5	7	17,9
DR5	23	31,9	16	41,0
DR6	7	9,7	1	2,6
DR7	23	31,9	11	28,2
DRx	35	48,7	22	56,4

* антигены с достоверными отличиями частот встречаемости между группами.

 

Антигены А1 и В27 ранее уже были описаны в московской популяции как маркёры вторичного амилоидоза у больных с ХПН, развившегося на фоне хронического нагноения, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита и туберкулеза [1]. Наличие амилоидоза у больных было вполне вероятно, однако он мог появиться только на фоне диализного лечения. Полученные нами результаты можно объяснить тем, что в связи с отсутствием широкой практики трансплантации почек, в замкнутой группе больных, находящихся на программном гемодиализе, происходит селекция лиц с антигенами HLA. Последние определяют более высокую биосовместимость с материалом диализатора, что существенно увеличивает продолжительность жизни больных на программном гемодиализе, способствуя накоплению этих антигенов при ТХПН.

Для проверки этой гипотезы мы проанализировали число умерших в подгруппах больных с наличием и отсутствием антигенов В27 и Cw2, а также среднюю продолжительность их жизни (с учетом умерших) к моменту подведения результатов (табл. 2). Оказалось, что больные, имеющие антиген В27, характеризуются сравнительно более высокой выживаемостью на программном гемодиализе и меньшей смертностью (5,2%), чем в группе больных без этого антигена (20,7%). Показатели же выживаемости лиц с антигеном Cw2 отличаются от таковых у больных без этого антигена незначительно.

 

Таблица 2. Показатели выживаемости больных с наличием и отсутствием антигенов HLA-B27 и Cw2

HLA	Число умерших больных	Средняя продолжительность жизни, мес
B27+	1 (5,2%)	17,4±2,1 *
B27-	11 (20.7%)	28,4±7,0*
Cw2+	3 (14,3%)	18,1±3,0

 

В таком контексте маркирование антигеном В27 больных с ТХПН, находящихся на программном гемодиализе, а также вторичного амилоидоза в московской популяции может быть объяснено его “протективными” свойствами по отношению к негативному действию гемодиализа, например к аутосенсибилизации диализными материалами.

Другим объяснением может быть то, что антиген В27 обладает высокой иммуногенностью и ассоциацией с аутоиммунной патологией [1]. Однако такое объяснение противоречит тому, что в наших исследованиях наиболее выраженные ассоциации были выявлены в локусах В и С, но не в DR, аллели которого, как известно, наиболее ассоциированы с аутоиммунными заболеваниями.

Для окончательного выбора рабочего гипотезы, объясняющей причину обнаруженных ассоциаций, необходимы дальнейшие обследования здоровых лиц и больных с ТХПН различной этиологии среди жителей Татарстана. Несомненно то, что высокая частота антигенов В27 и Cw2 у больных с ТХПН при достаточно редкой их встречаемости в популяции осложняет подбор почки для ее трансплантации по HLA системе.

About the authors

A. A. Kurmyshkin

Center of Extracorporeal Methods of Body Purification at the 6th City Clinical Hospital

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Kazan

I. Sh. Mukhametzyanov

Center of Extracorporeal Methods of Body Purification at the 6th City Clinical Hospital

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Kazan

References

Supplementary files