Антигены HLA у больных терминальной хронической почечной недостаточностью

Полный текст

Терминальная хроническая почечная недостаточность (ТХПН) развивается как осложнение широкого спектра аутоиммунных (хронический гломерулонефрит, ревматоидный артрит), воспалительных (хронический пиелонефрит), эндокринных (сахарный диабет) и прочих заболеваний (атеросклероз, поликистоз почек и т.д.), протекающих с поражением почек. В популяции жителей Москвы маркёрами хронической почечной недостаточности (ХПН) являются антигены А1, А10, В8, В5 и А2 [1].

Целью нашей работы была проверка HLA-ассоциированности ТХПН в популяции жителей Республики Татарстан.

Нами были проанализированы фенотипы HLA-A, В, С, DR 72 больных (мужского пола — 34, женского — 38) в возрасте от 2 до 64 лет с ТХПН, развившейся в результате гломерулонефрита (53), хронического пиелонефрита (13), поликистоза почек (2), сахарного диабета (1), атеросклероза (3).

Диализную терапию проводили на аппаратах А 2008С, на ацетатном (АТ-11 Fresenius) и бикарбонатном (AF12 и В179) концентратах. Применялись диализаторы Fresenius F5 (полисульфон) и ДИП 02-02 (купрофан, Россия). Средний клиренс креатинина — 4,27 мл/мин. Остаточный диурез у 60% больных варьировал от 50 до 2000 мл/сут, у остальных была анурия. Индекс Готча колебался от 2,5 до 3,5 в неделю. К моменту подведения итогов исследования 12 больных умерли на фоне усугубления ХПН. Продолжительность диализного лечения больных к этому времени (с учетом умерших) составляла в среднем 21,2±5,4 месяца.

Тестировали наличие 44 специфичностей 4 локусов HLA (А, В, С, DR) путем постановки микроцитотоксического теста [1] с помощью панели антилейкоцитарных сывороток, изготовленных в Санкт-Петербургском НИИ гематологии и переливания крови. В контрольную группу вошли здоровые доноры и сотрудники Центра в возрасте от 22 до 50 лет (у 151 человека определялись антигены локусов HLA-A, В, С и у 39 к тому же — антигены локуса DR), обследованные в нашей лаборатории иммуногенетики.

Достоверность различий частот встречаемости антигенов HLA между группами больных и здоровых вычисляли по формуле: χ² = (ad—bc)² n/[(a+b)(b+d)(a+c)(b+c)], где а — число больных, имеющих тестируемый антиген, b — число больных без антигена, с — число здоровых лиц, имеющих антиген, d — число здоровых лиц без антигена и n — общее число обследованных лиц. По значению χ² определяли величину вероятности ошибки Р, которую корректировали (Ркорр.) с учетом числа тестируемых антигенов (к) по формуле Edwards: Ркорр. = 1— (1 — Р)^к. Достоверными считали различия с Ркорр.< 0,05. Кроме того, вычисляли показатели комбинированного относительного риска: RR= ad/(bc) и этиологической фракции EF= f (RR—1)/RR, где f — частота антигена у больных.

Частота антигенов HLA в группах больных и здоровых показана в табл. 1. Положительно ассоциированными с ТХПН оказались антигены В27 (RR=5,05; EF= 21,2%) и Cw2 (RR= 3,25; EF=20%). Достоверность ассоциации антигена А1 исчезла после коррекции значения Р по числу антигенов (Ркорр.>0,05).

 

Таблица 1. Частота антигенов HLA у больных с ТХПН и у здоровых лиц

HLA	Больные		Здоровые			Р/Ркорр.
	абс.	%	абс.	%	χ2
А1 *	21	29,2	26	17,2	4,18	<0,05 >0,05
А2	34	47,2	61	40,4
A3	13	18,1	29	19,2
А9	12	16,7	28	18,5
АП	6	8,3	21	13,9
А19	9	12,5	15	9,9
A25	4	5,6	17	11,3
A28	4	5,6	И	7,3
Aw36	0	0,0	1	0,7
А43	0	0,0	1	0,7
Ах	41	57,8	102	60,9
В5	12	16,7	36	23,8
В7	10	13,9	23	15,2
В8	9	12,5	14	9,3
В12	9	12,5	19	12,6
ВІЗ	5	6,9	17	11,3
В14	3	4,2	12	7,9
В15	4	5,6	10	6,6
В17	4	5,6	10	6,6
В18	9	12,5	12	7,9
В21	3	4,2	17	11,3
B22	2	2,8	4	2,6
B27*	19	26,4	10	6,6	16,84	<0,00008 <0,004
В35	13	18,1	28	18,5
В38	4	5,6	8	5,3
В39	0	0,0	6	4,0
В40	11	15,3	19	12,6
В41	3	4,2	6	4,0
В42	1	1,4	0	0,0
В47	1	1,4	2	1,3
В56	1	1,4	1	0,7
В70	1	1,4	0	0,0
Вх	20	27,4	48	31,9
Cwl	9	12,5	15	9,9
Cw2*	21	29,2	17	и,з	11,06	<0,0009 <0,04
Cw3	10	13,9	32	21,2
Cw4	21	29,2	32	21,2
Cw5	3	4,2	4	2,6
Cx	80	111,0	202	133,8
DR1	7	9,7	6	15,4
DR2	21	29,2	9	23,1
DR3	19	26,4	6	15,4
DR4	9	12,5	7	17,9
DR5	23	31,9	16	41,0
DR6	7	9,7	1	2,6
DR7	23	31,9	11	28,2
DRx	35	48,7	22	56,4

* антигены с достоверными отличиями частот встречаемости между группами.

 

Антигены А1 и В27 ранее уже были описаны в московской популяции как маркёры вторичного амилоидоза у больных с ХПН, развившегося на фоне хронического нагноения, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита и туберкулеза [1]. Наличие амилоидоза у больных было вполне вероятно, однако он мог появиться только на фоне диализного лечения. Полученные нами результаты можно объяснить тем, что в связи с отсутствием широкой практики трансплантации почек, в замкнутой группе больных, находящихся на программном гемодиализе, происходит селекция лиц с антигенами HLA. Последние определяют более высокую биосовместимость с материалом диализатора, что существенно увеличивает продолжительность жизни больных на программном гемодиализе, способствуя накоплению этих антигенов при ТХПН.

Для проверки этой гипотезы мы проанализировали число умерших в подгруппах больных с наличием и отсутствием антигенов В27 и Cw2, а также среднюю продолжительность их жизни (с учетом умерших) к моменту подведения результатов (табл. 2). Оказалось, что больные, имеющие антиген В27, характеризуются сравнительно более высокой выживаемостью на программном гемодиализе и меньшей смертностью (5,2%), чем в группе больных без этого антигена (20,7%). Показатели же выживаемости лиц с антигеном Cw2 отличаются от таковых у больных без этого антигена незначительно.

 

Таблица 2. Показатели выживаемости больных с наличием и отсутствием антигенов HLA-B27 и Cw2

HLA	Число умерших больных	Средняя продолжительность жизни, мес
B27+	1 (5,2%)	17,4±2,1 *
B27-	11 (20.7%)	28,4±7,0*
Cw2+	3 (14,3%)	18,1±3,0

 

В таком контексте маркирование антигеном В27 больных с ТХПН, находящихся на программном гемодиализе, а также вторичного амилоидоза в московской популяции может быть объяснено его “протективными” свойствами по отношению к негативному действию гемодиализа, например к аутосенсибилизации диализными материалами.

Другим объяснением может быть то, что антиген В27 обладает высокой иммуногенностью и ассоциацией с аутоиммунной патологией [1]. Однако такое объяснение противоречит тому, что в наших исследованиях наиболее выраженные ассоциации были выявлены в локусах В и С, но не в DR, аллели которого, как известно, наиболее ассоциированы с аутоиммунными заболеваниями.

Для окончательного выбора рабочего гипотезы, объясняющей причину обнаруженных ассоциаций, необходимы дальнейшие обследования здоровых лиц и больных с ТХПН различной этиологии среди жителей Татарстана. Несомненно то, что высокая частота антигенов В27 и Cw2 у больных с ТХПН при достаточно редкой их встречаемости в популяции осложняет подбор почки для ее трансплантации по HLA системе.

Об авторах

А. А. Курмышкин

Центр экстракорпоральных методов очищения организма на базе 6-й городской клинической больницы

Автор, ответственный за переписку.
Email: info@eco-vector.com
Россия, Казань

И. Ш. Мухаметзянов

Центр экстракорпоральных методов очищения организма на базе 6-й городской клинической больницы

Email: info@eco-vector.com
Россия, Казань

Список литературы

Дополнительные файлы