Relationship between endothelial dysfunction and development of complications of metabolic syndrome

Full Text

Введение. Актуальность изучения метаболического синдрома (МС) обусловлена его высокой распространенностью, повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и их осложнений. Частота МС в популяции людей старше 20 лет составляет 14–24 % [1, 2].

Имеются два основных признака развития МС — абдоминальное ожирение (АО) и первичная инсулинорезистентность (ИР). ИР и сопутствующая гиперинсулинемия оказывают как прямое, так и опосредованное атерогенное воздействие на стенки сосудов, ведут к развитию дислипидемии, ряда гормональных и метаболических нарушений, активации симпатоадреналовой системы, т.е. лежат в основе практически всех составляющих МС [2, 3].

По современным представлениям важнейшая роль в динамике состояния стенки сосуда принадлежит внутреннему слою сосуда — эндотелию [4, 5]. Эндотелиоциты обладают механосенсорами, которые смещаются по течению крови. Степень выраженности данного феномена — напряжения сдвига — зависит от объем­ной скорости кровотока, вязкости крови и диаметра сосуда [6]. С помощью механосенсоров реализуются влияния эндотелия на толщину внутреннего сосудистого слоя, массу его мышечной оболочки, что обеспечивает смягчение колебаний АД, которые возникают в различных органах, тканях, группах мышц [7].

Сдвиги гормонально-метаболического статуса при МС обусловливают раннее развитие эндотелиальной дисфункции (ЭД) и атеросклеротических изменений сосудов, что создает предпосылки для возникновения и быстрого прогрессирования ряда тяжелых сердечно-­сосудистых заболеваний, приводящих к ранней инвалидизации и преждевременной смерти этой категории больных [8]. В связи с этим актуальной представляется оценка роли ЭД в патогенезе МС, а также в поиске направлений диагностики и коррекции этого патологического состояния.

Роль эндотелиальной дисфункции в развитии сосудистой патологии. Результаты многочисленных исследований последних десятилетий подтверждают важнейшую роль эндотелия сосудов в регуляции сосудистого гомеостаза. Накоплено большое количество сообщений, посвященных анализу и обсуждению роли эндотелиальной дисфункции в развитии ССЗ, в том числе при артериальной гипертензии [9, 10]. Наличие признаков ЭД рассматривается в качестве раннего маркера атеросклероза, предшествующего выявлению ультразвуковых и ангиографических признаков заболеваний и визуализации атеросклеротической бляшки [2, 3]. Несмотря на высокий запас прочности системы регуляции кровообращения, наступает момент, когда вследствие частых сосудосуживающих влияний происходит утолщение стенки резистивных сосудов для ограничения локальной перфузии. Развивается утолщение стенок артерий, то есть происходит моделирование сосудистой стенки, приводящее к увеличению общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) при нормальном тонусе гладкой мускулатуры [10].

Известно, что местное кровообращение также регулируется тканевыми метаболитами по механизму обратной связи. В условиях повышения АД происходит нарушение метаболизма эндотелиальной клетки а, соответственно, изменяется продукция ряда факторов, в частности, эндотелий-зависимого релаксирующего фактора (ЭРФ), снижающего тонус сосуда, а также вазоконстрикторов, из которых в качестве наиболее активного рассматривается эндотелин. При этом уровень ЭРФ снижается, а эндотелина и других вазоконстрикторов — увеличивается; эти сдвиги способствуют развитию гипертрофии сосудистой артериальной стенки [11, 12].

К настоящему времени в большом количестве исследований показано, что ангиотензин II (АТ II) играет важнейшую роль в повреждении органов при развитии АГ, способствуя проявлениям атеросклероза, вазоконстрикции, гипертрофии, фиброза и ремоделированию сосудов и миокарда. Также АТ II способствует развитию эндотелиальной дисфункции, усилению протеинурии, гломерулосклероза, снижению скорости клубочковой фильтрации, а также ряду других проявлений. Эти сдвиги обусловливают прогрессирование сердечно-сосудистой патологии, одним из проявлений которой является АГ [3, 7].

В норме эндотелий поддерживает баланс между процессами вазоконстрикции и вазодилатации, вырабатывает факторы воспаления, осуществляет продукцию факторов пролиферации сосудов, участвует в ремоделировании сосудов и в тромбообразовании [3, 13]. Сосудистый тонус контролируется за счет высвобождения различных вазоконстрикторов и вазолилататоров. К синтезируемым в эндотелии вазодилататорам относятся: оксид азота (NO), брадикинин и простациклин [7, 14]. В норме для эндотелия характерна непрерывная (базальная) выработка вазодилататора — оксида азота (NO), образующегося из L-аргинина с участием NO-синтазы (eNOS). Оксид азота обладает также антиатерогенными, антиоксидантными свойствами, регулирует многие функции эндотелия и является чувствительным индикатором повреждения.

Причинами эндотелиальной дисфункции могут быть различные факторы, в том числе инсулинорезистентность (ИР), гипергликемия, гиперлипидемия, действие цитокинов, свободнорадикальное повреждение при накоплении продуктов перекисного окисления липидов [15, 16]. Известно, что простациклин, взаимодействуя с NO, ингибирует агрегацию тромбоцитов [16, 17], а брадикинин стимулирует высвобождение простациклина — эндотелиального фактора гиперполяризации, также обладающего сосудорасширяющим эффектом [16]. Важнейшим критерием оценки функционального состояния эндотелия является регулируемая NO эндотелий-зависимая вазодилатация [17]. При этом снижение уровня NO, проявляющееся в виде нарушений вазодилатации, рассматривается в качестве основного патогенетического фактора развития ЭД [18].

Кроме ингибирующего влияния на вазоконстрикторы (АТ II и эндотелин), NO тормозит адгезию лейкоцитов, агрегацию тромбоцитов, пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов [19]. Следует отметить, что оксид азота также ингибирует окислительную модификацию липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [20], которая является существенным фактором патогенеза МС, атеросклероза и гипертонической болезни [21].

Вышеприведенные данные свидетельству­ют о том, что нарушения синтеза либо ­снижение активности NO могут способствовать развитию вазоконстрикции, усилению процессов свободнорадикального окисления и прогрессированию МС, атеросклероза и АГ [22]. Показано развитие инактивации NO таких заболеваниях и патологических состояниях, как артериальная гипертензия, сахарный диабет, гипрехо­лестеринемия [23].

Патогенетическая роль эндотелиальной дисфункции в развитии метаболического синдрома. Метаболический синдром неразрывно связан с эндотелиальной дисфункцией, эта ассоциация опосредована усилением механизма стимуляции синтеза адипокинов и провоспалительных цитокинов, повышения уровня неэстерифицированных свободных жирных кислот (FFAs), которые, в свою очередь, вызывают окислительный стресс и приводят к понижению уровня оксида азота (NO). Кроме того, связь между МС и эндотелиальной дисфункцией осуществляется косвенно через участие эндотелия в патогенезе составляющих метаболический синдром компонентов — сахарный диабет, гипертония и дислипидемия. [24].

В ряде исследований были изучены меха­низ­мы влияния инсулинорезистентности и компенсаторной хронической гиперинсулинемии на уровень АД и сердечно-сосудистой системы в целом [25]. В норме инсулин обладает сосудистым протективным эффектом за счет активации фермента фосфатидил-3-­киназы в эндотелиальных клетках и микрососудах, который катализирует реакцию образования фосфатидил-инозитол-3-фосфата — одного из мессенджеров. Это приводит к экспрессии гена эндотелиальной NO-синтетазы, высвобождению NO эндотелиальными клетками и инсулин-обусловленной вазодилатации [25, 26].

Клетки эндотелия сосудов у пациентов с МС первыми встречаются с реактивными свободными радикалами, с окисленными липопротеинами низкой плотности, с гиперхолестеринемией, с высоким гидростатическим давлением внутри выстилаемых ими сосудов (при артериальной гипертонии), с гипергликемией (при сахарном диабете) [24]. Регулирующее влияние окислительного стресса на структуры липидного матрикса мембраны эндотелиальной клетки, процессы апоптоза, воспаления, пролиферативно-клеточные реакции в настоящее время связывают с регуляцией генетических факторов транскрипции, таких как ядерный фактор kB (NF-kB) и активирующий протеин 1 (АР-1), которые выступают в качестве сенсоров активных форм кислорода (АФК) за счет изменения состояния баланса собственных редокс-цепей. АФК в этом случае выступают в качестве сигнальных молекул, запускающих каскад метаболических превращений. Таким образом, в механизмах системной регуляции метаболизма и поддержании его на определенном уровне неравновесности существенная роль принадлежит АФК, которые, обладая различными донорно-акцепторными свойствами, эффективно участвуют не только в патогенезе типовых патологических процессов (эндотелиальная дисфункция → ремоделирование сосудов → повреждение сосудистой стенки), но и в регуляции широкого класса физиологических процессов в целом и метаболизме соединительной ткани и внеклеточного матрикса в частности [27, 28].

До сих пор в научной литературе высказываются противоположные точки зрения по вопросу: что первично и что вторично в патогенезе метаболического синдрома? И в этом споре ведущее место уделяется эндотелиальной дисфункции [28, 29]. Так, существуют две точки зрения на причину эндотелиопатии при метаболическом синдроме [8]. Сторонники первой гипотезы утверждают, что дисфункция эндотелия вторична по отношению к имеющейся ИР, т.е. является следствием тех факторов, которые характеризуют состояние ИР — гипергликемии, артериальной гипертонии, дислипидемии. При гипергликемии в эндотелиальных клетках активируется фермент протеинкиназа С, который увеличивает про­ницаемость сосудистых клеток для белков и нарушает эндотелий-­зависимую релаксацию сосудов. Кроме того, гипергликемия активирует процессы перекисного окисления, продукты которого угнетают сосудорасширяющую функцию эндотелия [30].

При артериальной гипертонии повышенное механическое давление на стенки сосудов приводит к нарушению архитектоники эндотелиальных клеток, повышению их проницаемости для альбумина, усилению секреции сосудосуживающего эндотелина-1, ремоделированию стенок сосудов [17]. Дислипидемия повышает экспрессию адгезивных молекул на поверхности эндотелиальных клеток, что дает начало формированию атеромы. Таким образом, вышеперечисленные состояния, повышая проницаемость эндотелия, экспрессию адгезивных молекул, снижая эндотелий-зависимую релаксацию сосудов, способствуют прогрессированию атерогенеза. Сторонники другой гипотезы считают, что дисфункция эндотелия является не следствием, а причиной развития ИР и связанных с ней состояний (гипергликемии, гипертонии, дислипидемии). Действительно, для того чтобы соединиться со своими рецепторами, инсулин должен пересечь эндотелий и попасть в межклеточное пространство. В случае первичного дефекта эндотелиальных клеток трансэндотелиальный транспорт инсулина нарушается. Следовательно, может развиться состояние ИР, при этом ИР будет вторич­ной по отношению к эндотелиопатии [17, 31].

Существуют различные точки зрения и на вопрос первичности эндотелиальной дисфункции при АГ [31]. По данным некоторых авторов, наблюдаемая при АГ дисфункция эндотелия, возможно, является следствием, но не причиной заболевания, представляя собой преждевременное старение кровеносных сосудов из-за хронического воздействия высокого АД [7, 17]. Другие исследователи считают, что нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации при АГ является первичным фе­номеном, так как обнаруживается у потомков пациентов с эссенциальной гиперто­нией без повышенного артериального давле­ния и не нормализуется при снижении АД [31].

В то же время имеющиеся на сегодня сведения подтверждают наличие при данной патологии ряда «порочных кругов», среди которых можно выделить следующие: инсулинорезистентность ↔ эндотелиальная дисфункция, инсулинорезистентность ↔ артериальная гипертензия, артериальная гипертензия ↔ эндотелиальная дисфункция, инсулинорезистентность ↔ дислипидемия (атеросклероз); дислипидемия (атеросклероз) ↔ эндотелиальная дисфункция. Так, например, инсулинорезистентность через известные механизмы приводит к развитию и прогрессированию эндотелиальной дисфункции, которая, в свою очередь, усиливает проявления инсулинорезистентности, т.е. формируется порочный круг при МС, а именно: оксидативный стресс ↔ эндотелиальная дисфункция [32, 33].

Рис. 1. Взаимосвязь эндотелиальной дисфункции и метаболического синдрома.

На рис. 1 продемонстрирована этиология метаболического синдрома и роль эндотелиальной дисфункции как важнейшего патогенетического фактора, участвующего в реализации его последствий.

Показано, что у пациентов с МС и оксидативным стрессом вазоконстрикция регистрируется в 3,87 раз чаще, чем у обследуемых с МС без признаков оксидативного статуса. Вазоконстриктивный вариант ответа на физическую нагрузку, наиболее часто регистрируемый у детей с МС и нарушением оксидативного статуса и проявляющийся малообратимой вазоконстрикцией, свидетельствует о более выраженном развитии процессов ­ремоделирования сосудов при оксидативном стрессе [34].

Следует отметить, что при МС в молодом возрасте наиболее ранним (донозологическим) маркером эндотелиальной дисфункции является нарушение эндотелий-зависимой вазорелаксации, имеющей в начале заболевания функциональный и обратимый характер. При длительном сохранении дисфункции эндотелия в виде преобладания продукции вазоконстрикторных факторов над вазодилатирующими и нарушении регуляции роста сосудов (преобладание стимуляторов роста) происходит их ремоделирование (структурная пере­стройка сосудов) [7].

Уровень возможной эндотелиальной активации, т.е. уровень противовоспалительного потенциала эндотелия обычно оценивается путем измерения концентрации циркулиру­ющих молекул адгезии (растворимых молекул межклеточной адгезии-1 (sICAM-1), растворимых молекул клеточной адгезии-1 (sVCAM-1) и Е-селектина (E-selectin), а также высокочувствительного С-реактивного белка (СРБ). Ангио­поэтин-1 и -2 (Ang-1 и Ang-2) являются двумя из наиболее широко изучаемых биомаркеров эндотелиальной дисфункции [17].

Показатели, свидетельствующие о существенном угнетении антиоксидантной способности и развитии оксидативного стресса — сывороточный уровень cystatin C и уровень малонового диальдегида, также входят в число биомаркеров, рассматриваемых в качестве относительно специфичных для эндотелиальной дисфункции при МС. Ввиду того, что микроальбуминурия довольно часто встречается у пациентов с метаболическим синдромом, было выдвинуто предположение о том, что микроальбуминурия также может являться интегрированным маркером эндотелиальной дисфункции. Учитывая это обстоятельство, эксперты ВОЗ предлагают считать микроальбуминурию одним из диагностических критериев МС [2, 3, 35].

В последние годы в качестве биомаркера ЭД исследуются микроРНК, которые представляют собой новый класс эндогенных, одноцепочечных РНК, способных регулировать экспрессию генов путем связывания с комплементарными последовательностями на микроРНК. Получены доказательства того, что микроРНК участвуют в патогенезе ССЗ [33].

Возможность коррекции эндотелиальной дисфункции при метаболическом синдроме. Рассматривая возможности коррекции эндотелиальной дисфункции, следует отметить, что мероприятия, направленные на нормализацию функции эндотелия, включают в себя назначение лекарственных средств (ЛС), в частности, гиполипидемических препаратов, ингибиторов ангиотензипревращающего фермента (иАПФ), антиоксидантов [32]. Применение статинов — ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы — обосновано, в частности, доказательствами того, что снижение уровня холестерина ЛПНП увеличивает показатель выраженности эндотелий-зависимой вазодилатации [14]. Кроме снижения концентрации холестерина в крови статины обладают плейотропным эффектом, в основе которого подтвержденная во многих исследованиях стабилизация стенки сосудов [36]. В этом аспекте является доказанным и положительный эффект иАПФ, которые, как и статины, влияют на коронарное и периферическое кровообращение, снижая уровень АТ II, повышая концентрацию брадикинина, благоприятно влияя на фибринолиз и усиливая активность антиоксидантной системы организма [34].

Кроме медикаментозной терапии большое значение придают нормализации уровня глюкозы в крови, сбалансированной диете, регулярной физической активности [16, 17]. Тем не менее, несмотря на широкий спектр ЛС, оказывающих положительный эффект на эндотелиальную функцию и систему NO, проблема коррекции ЭД до настоящего времени остается нерешенной.

В целом речь идет об ограничении действия одних эндотелиальных факторов, компенсации дефицита других и восстановлении их баланса. Например, нитрат-содержащие препараты компенсируют дефицит эндогенного NO; антагонисты Ca++ «сдерживают» активность ангиотензина II и эндотелина в гладких мышцах сосудов, облегчая вазодилататорный эффект NO; ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента помимо снижения синтеза ангиотензина II препятствуют разрушению кининов; недавно появившиеся ингибиторы эндотелин-превращающего фермента и антагонисты рецепторов эндотелина-1 тормозят активность пептида [35, 37]. Однако базовое лечение эндотелиальной дисфункции пока не разработано.

Показана высокая эффективность в коррекции нарушений эндотелий-зависимой релаксации у детей с МС эналаприла — препарата из группы ингибиторов АПФ [38]. Выявлен аналогичный эффект и у других лекарственных препаратов (метформин, таурин, экстракт листь­ев артишока) наряду с их основными фармакологическими свойствами [34]. Таким образом, продемонстрировано, что эффективное действие современных лекарственных средств связано, в том числе, и с их воздействием на функциональное состояние эндотелиоцита [36, 39].

Заключение. Вышеприведенные данные свидетельствуют о том, что эндотелиальная дисфункция является одним из патогенетических механизмов развития многих патологических состояний, в том числе ­метаболического синдрома. В настоящее время этот процесс рассматривается в качестве одной из ранних стадий развития атеросклероза, наличие признаков эндотелиальной дисфункции ассоциируется с уровнем кардиоваскулярного риска. Общепризнанным является вклад инсулинорезистентности и эндотелиальной дисфункции в прогрессирование МС.

В настоящее время сформулирована концепция эндотелиальной дисфункции как ключевого звена инсулинорезистентности, атерогенеза и АГ при МС. Созданы и внедряются в клиническую практику методы изучения функции эндотелия. Ведется разра­ботка новых подходов к направленной коррекции дисфункции эндотелия. Перспективные исследования показали, что степень дисфункции эндотелия, может иметь значение в прогнозировании сердечно-сосудистых катастроф у пациентов как с выявленным сосудистым заболеванием или без такового. Вероятно, эндотелиальная дисфункция также может иметь отношение к патогенезу СД 2.

Поскольку все компоненты МС способны оказать неблагоприятное воздействие на эндотелий, эндотелиальная дисфункция может выступать в качестве чрезвычайно распространенного феномена у пациентов с метаболическим синдромом, играя при этом роль предиктора увеличения риска ССЗ и СД 2 типа в этой популяции населения.

Таким образом, очевидна необходимость дальнейшего изучения клинико-патогенетических аспектов МС, в частности ЭД как важнейшего звена патогенеза этого патологического состояния, для совершенствования комплекса лечебно-диагностических и профилактических мероприятий и снижения риска развития сердечно-сосудистых нарушений у данной категории больных.

Исследование выполнено на средства гранта Азербайджанского медицинского университета № 12-44-12034 «Метаболические нарушения в азербайджанской популяции. Клинические, эпидемиологические, лабораторные и генетические особенности в разных возрастных группах».

Автор заявляет об отсутствии финансовых или других потенциальных конфликтов интересов, которые могут быть восприняты как оказавшие влияние на результаты или выводы, представленные в работе.

About the authors

A G Mustafaeva

Author for correspondence.
Email: nauchnayastatya@yandex.ru
Baku, Azerbaijan

References

Supplementary files