Molecular mechanisms of berberine action on tumor cells

Sofia V. Timofeeva; Тимофеева Софья Владимировна; Elena Yu. Zlatnik; Златник Елена Юрьевна; Larisa N. Vaschenko; Ващенко Лариса Николаевна; Yaroslav S. Enin; Енин Ярослав Сергеевич; Evgeniya M. Nepomnyashchaya; Непомнящая Евгения Марковна

doi:10.17816/KMJ643366

Молекулярные механизмы влияния берберина на опухолевые клетки

Авторы: Тимофеева С.В.¹, Златник Е.Ю.¹, Ващенко Л.Н.¹, Енин Я.С.¹, Непомнящая Е.М.¹
Учреждения:
1. Национальный медицинский исследовательский центр онкологии
Выпуск: Том 106, № 2 (2025)
Страницы: 267-276
Раздел: Обзоры
Статья получена: 24.12.2024
Статья одобрена: 13.02.2025
Статья опубликована: 24.03.2025
URL: https://kazanmedjournal.ru/kazanmedj/article/view/643366
DOI: https://doi.org/10.17816/KMJ643366
ID: 643366

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ
Доступ закрыт

Доступ предоставлен
Доступ закрыт

Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация
Полный текст
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы
Статистика

Аннотация

Злокачественные опухоли остаются одной из основных причин смертности во всём мире, что подчёркивает необходимость разработки новых и эффективных терапевтических стратегий для их лечения. В последние годы научное сообщество активно занимается поиском лекарственных средств с минимальными нежелательными явлениями и высокой эффективностью, которые могут привести к полной ремиссии у пациентов. В этом контексте берберин, природный фитохимический компонент, получаемый из различных видов барбариса, привлекает всё большее внимание благодаря своим многообразным фармакологическим свойствам. Берберин, известный как нутрицевтик, демонстрирует широкий спектр биологической активности, включая противовоспалительные, антиоксидантные и противоопухолевые эффекты. Исследования in vitro и in vivo показали, что берберин обладает ингибирующим действием на несколько типов рака, включая рак молочной железы, лёгких, печени и кишечника. Его противоопухолевые свойства связаны с несколькими ключевыми молекулярными механизмами, через которые он воздействует на опухолевые клетки. В данном обзоре мы подробно рассмотрели различные молекулярные пути, через регуляцию которых опосредованы противоопухолевые эффекты берберина. В частности, берберин активирует каспазный каскад, что приводит к индукции апоптоза в опухолевых клетках, а также ингибирует пролиферацию клеток, блокируя ключевые сигнальные пути, такие как PI3K/Akt/mTOR. Кроме того, берберин модулирует экспрессию генов, связанных с клеточной миграцией и инвазией, включая матриксные металлопротеиназы и E-cadherin, что делает его многообещающим кандидатом для разработки новых терапевтических подходов. Также стоит отметить, что берберин обладает противовоспалительными свойствами, что может способствовать предотвращению канцерогенеза, защищая клетки от окислительного стресса и воспалительных процессов, связанных с развитием рака. Эти свойства делают берберин перспективным средством для дальнейших исследований и клинического применения как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Таким образом, берберин представляет собой интересный объект для дальнейшего изучения его молекулярных механизмов действия и потенциала использования в онкологии, что может привести к созданию более эффективных и безопасных терапевтических стратегий для пациентов со злокачественными опухолями.

Ключевые слова

онкология, берберин, алкалоиды, растительные метаболиты, аутофагия, апоптоз

Полный текст

АКТУАЛЬНОСТЬ

За последние 10-летия, несмотря на улучшение прогноза лечения онкологических больных с применением современных подходов, рак остаётся одной из основных причин смертности во всём мире [1–3]. Наиболее распространёнными современными методами лечения рака являются химиотерапия, хирургия и радиотерапия. Благодаря достижению молекулярной биологии, генетики, иммунологии возникло понимание молекулярных механизмов, вовлечённых в развитие рака, на основе чего разработаны новые методы лечения, такие как генная терапия, таргетная терапия и иммунотерапия [4].

Альтернативой препаратам, нацеленным на строго определённую мишень, являются соединения, которые способны воздействовать на несколько мишеней с меньшим количеством нежелательных явлений и будут эффективны против различных видов опухолей [5, 6]. Среди них ряд растительных продуктов, интерес к которым в настоящее время растёт [7]. По данным современной литературы, существуют различные соединения растительного происхождения, которые играют важную роль в ингибировании белков, ферментов и сигнальных путей опухолевых клеток, такие как алкалоиды, флавоноиды, лигнаны, сапонины, терпены, таксаны и другие первичные и вторичные метаболиты растений (ВМР) [8–10].

Проводятся клинические исследования, которые направлены на оценку потенциала влияния алкалоидов при их включении в лечение онкологических больных (ClinicalTrials.gov NCT03281096, NCT03333265, NCT02226185, NCT03486496).

Среди ВМР значительное внимание исследователей привлекает берберин — натуральный изохинолиновый алкалоид, полученный из различных групп растений. Он был обнаружен в корневище коптидиса, а также во многих видах Berberis (Berberis aquifolium, Berberis vulgaris L., Berberis aristata DC), Coptis (Coptis chinesis Franch., Coptis japonica Makino) и Hydrastis (Hydrastis canadensis L.) [11, 12]. Берберин представляет собой бензилтетраизохинолиновый алкалоид и является производным 5,6-дигидро-дибензо[a,g] хинолизина с химической формулой C₂₀H₁₈NO₄+. В экспериментах in vivo показано, что берберин подвергается быстрому метаболизму, в результате чего в организме образуется более 20 метаболитов [13]. В современной литературе встречаются данные об эффективности берберина при гипертонии, ишемической болезни сердца, гастроэнтерите, гиперлипидемии, жировой дистрофии печени, ожирении, диабете, метаболическом синдроме, поликистозе яичников и болезни Альцгеймера [14–16]. Недавние исследования in vitro показали, что берберин обладает цитотоксическим эффектом, ингибируя миграцию и пролиферацию опухолевых клеток посредством индукции апоптоза и остановки клеточного цикла [17–20].

На основании анализа современной литературы мы сделали попытку отобразить процессы, значимые для канцерогенеза и опухолевого роста, на которые может оказывать действие берберин (рис. 1).

Рис. 1. Некоторые механизмы влияния Берберина на опухолевый рост.

Fig. 1. Some mechanisms of action of Berberine on tumor growth.

В литературе описано, что противоопухолевые свойства берберина могут быть реализованы через его противовоспалительное действие, ингибирование ангиогенеза, метастазирования, инвазии, индукцию апоптоза и аутофагии, а также устранение лекарственной устойчивости [21–23].

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ БЕРБЕРИНА

Известно, что микроокружение опухоли при воспалении характеризуется притоком иммунных клеток, включая макрофаги, нейтрофилы и лимфоциты, которые выделяют воспалительные медиаторы, способствующие пролиферации, выживанию и миграции опухолевых клеток [24]. Кроме того, воспалительная среда может вызывать генетические изменения, приводящие к дальнейшему прогрессированию опухоли и запускать сигнальные пути NF-κB, STAT3 и COX-2 [25]. Эти пути регулируют экспрессию генов, участвующих в пролиферации клеток и ангиогенезе. Берберин может ингибировать транскрипцию генов IL-1, IL-6, IL-8, IL-17 и TNF-α, регулируя сигнальные пути NF-κB, MAPK и PPAR. Известно, что эти факторы участвуют в развитии воспаления и способствуют прогрессированию опухоли. Снижая уровни воспалительных белков IL-1, IL-6 и TNF-α, берберин может создавать среду менее благоприятную для роста и выживания опухоли [26]. В 2019 году Y. Luo и соавт. провели исследование механизмов и терапевтической перспективы берберина в эксперименте на мышах с гепатоцеллюлярной карциномой и установили, что введение берберина снизило частоту возникновения опухолей. В том же исследовании показано, что берберин подавлял экспрессию генов, связанных с липогенезом, воспалением, фиброзом, ангиогенезом, фосфорилированием p38MAPK и ERK и экспрессией COX2, эффективно снижая пролиферацию клеток гепатоцеллюлярной карциномы [27].

ИНГИБИРОВАНИЕ АНГИОГЕНЕЗА

Ангиогенез — это процесс развития новых кровеносных сосудов путём миграции, роста и дифференцировки эндотелиальных клеток, которые выстилают внутренние стенки кровеносных сосудов [28]. Матричные металлопротеиназы (ММП) играют решающую роль в формировании кровеносных сосудов опухоли, при этом ММП-2 содействуют миграции эндотелиальных клеток, а ММП-9 и другие металлопротеиназы способствуют экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) [29].

При воздействии на клетки меланомы B16F-10 берберином было показано, что он может ингибировать метастазирование опухолевых клеток, через влияние на ангиогенез, опосредованный ММП-2 и ММП-9, а также угнетать пролиферацию различных типов опухолевых клеток, опосредовано через подавление экспрессии факторов транскрипции, таких как VEGF [30].

ВЛИЯНИЕ БЕРБЕРИНА НА АПОПТОЗ

Апоптоз — это контролируемый процесс, который включает активацию последовательности молекулярных взаимодействий, вызывающих гибель клеток [31]. В опухолевых клетках берберин может вызывать гибель клеток, активируя как внутренние, так и внешние пути апоптоза [32]. Активация внешнего пути апоптоза обусловлена индукцией Fas (членом суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли) и последующим расщеплением каспазы-8, -9 и -3 [33]. В то же время берберин изменял потенциал митохондриальной мембраны через стимуляцию высвобождения цитохрома С из митохондрий и ингибирование экспрессии антиапоптотических белков BCL-2 и BCL-XL. В свою очередь высвобождение цитохрома С запускает активацию каспаз, что в конечном итоге приводит к апоптозу. Кроме того, берберин может способствовать образованию активных форм кислорода (ROS), что приводит к активации белка ER в ответ на стресс [34]. H. Chen и соавт. и N.K. Yip и соавт. показали, что берберин способен вызывать апоптоз в клетках немелкоклеточного рака лёгкого и рака печени путём активации прокаспазы-9 и её эффекторных каспаз, прокаспазы-3 и прокаспазы-7 [35, 36].

Agnarelli и соавт. изучали экспрессию каспаз в клетках аденокарциномы поджелудочной железы MIA PaCa-2 и глиобластомы U343 в течение 48 ч с 50 мкМ берберина и обнаружили разнонаправленное действие в зависимости от линии: в клетках U343 активность каспазы-3 снижалась, а в клетках MIA PaCa-2 — повышалась [37]. Более того, использование берберина при воздействии на клеточную линию колоректальной аденокарциномы HCT-15 усиливало экспрессию сплайсированной каспазы-3 и Bax, что существенно снижало экспрессию BCL-2, и в конечном итоге это вызывало апоптоз (рис. 2) [37].

Рис. 2. Проапоптотический эффект берберина. APAF-1 — фактор активации апоптотической протеазы 1; Вak — гомологичный антагонист/киллер BCL-2; Bax — X-ассоциированный с BCL2; BCL-2 — семейство белков В-клеточной лимфомы; BCL-XL — гомолог BCL-2; BIM — белок 11, подобный BCL-2; Ca2⁺ — ион кальция; ER — эндоплазматический ретикулум; JNK — N-концевая киназа c-Jun; MMP — митохондриальный мембранный потенциал; PUMA — модулятор апоптоза, активируемый p53; ROS — активные формы кислорода; XAF1 — фактор 1, ассоциированный с XIAP.

Fig. 2. Proapoptotic effect of berberine. APAF-1, apoptotic protease-activating factor 1; Bak, BCL-2 homologous antagonist/killer; Bax, X-associated with BCL2; BCL-2, B-cell lymphoma protein family; BCL-XL, BCL-2 homolog; BIM, BCL-2-like protein 11; Ca2⁺, calcium ion; ER, endoplasmic reticulum; JNK, c-Jun N-terminal kinase; MMP, mitochondrial membrane potential; PUMA, p53-activated apoptosis modulator; ROS, reactive oxygen species; XAF1, XIAP-associated factor 1.

Как видно из рис. 2, активация внешнего пути апоптоза обусловлена индукцией экспрессии FAS и последующим расщеплением каспазы-8, -9 и -3. При активации внутреннего пути повышенная продукция ROS производит больше внутриклеточного кальция, что способствует активации каспазы-12, а также влияет на экспрессию белков семейства BCL-2. Кроме того, берберин может изменять потенциал митохондриальной мембраны и тем самым стимулирует высвобождение цитохрома С из митохондрий и ингибирует экспрессию антиапоптотических белков BCL-2 и BCL-XL. Высвобождение цитохрома С запускает активацию каспаз и в конечном итоге приводит к апоптозу.

В исследовании H. Li и соавт. было показано, что берберин ингибировал пролиферацию CD4+ T-клеток и подавлял продукцию провоспалительных цитокинов TNF-α и IL-1 [38]. В то же время, по данным Y.X. Wang и соавт., берберин подавлял фосфорилирование сигнального трансдуктора и активатора транскрипции 1 (STAT1), ингибируя экспрессию IDO1, вызванную IFN-γ [39–42].

Как показали недавние эксперименты, берберин проявлял цитотоксичность и индуцировал апоптоз в линии клеток лейкоза человека [43, 44]. Например, при обработке берберином клеток линии острого миелоидного лейкоза HL-60 и WEHI-3 апоптоз был вызван активацией каспазы-3 и деполяризацией митохондриальной мембраны [43, 44]. Берберин также вызывал увеличение уровней ROS и снижение экспрессии ММП в обеих клеточных линиях, при этом отмечена дозозависимость эффекта. Кроме того, в обеих клеточных линиях берберин в концентрациях 5–60 мкМ повышал уровни цитохрома С, Bax и Bad и снижал уровень BCL-2 [43, 44].

Результаты исследования J. Liu и соавт. продемонстрировали, что берберин подавлял пролиферацию клеток постоянной линии OVCAR3 и первичной культуры клеток рака яичников в зависимости от дозы и времени [45]. Комбинированное воздействие берберином и цисплатином оказало выраженное ингибирующее действие на рост опухолевых клеток и вызвало остановку клеточного цикла G0/G1 in vitro. Кроме того, берберин и цисплатин подавляли экспрессию PCNA (ядерный антиген пролиферирующих клеток) и Ki67 и усиливали экспрессию и активацию каспазы-3, каспазы-8, RIPK3 и MLKL [45].

Принимая во внимание результаты исследований, можно заключить, что берберин обладает потенциальным противоопухолевым действием, опосредованным через стимуляцию внутренних и внешних путей апоптоза как за счёт увеличения экспрессии проапоптотических молекул BAX, BAD и BIM, так и посредством ингибирования экспрессии антиапоптотических молекул BCL-2, в результате чего происходит гибель опухолевых клеток.

ВЛИЯНИЕ БЕРБЕРИНА НА АУТОФАГИЮ

Аутофагия — это высокоэволюционно консервативный механизм, который действует как форма программируемой клеточной смерти II типа (PCD II) или как выживание клеток в определённых условиях [46]. Это система лизосомальной деградации, в которой для сохранения клеточного гомеостаза долгоживущие белки и нефункциональные или старые органеллы инкапсулируются в двумембранную везикулу (аутофагосому) и деградируют в физиологических условиях под действием лизосомальных гидролаз [47]. Недавно появились доказательства того, что аутофагия играет ключевую роль в канцерогенезе, росте опухоли и его подавлении [21, 31]. Результаты исследования Z. Yao и соавт. показали, что процент гибели клеток линии злокачественной мезотелиомы плевры человека NCI-H2452, обработанных 3-МА и берберином, значительно увеличился по сравнению с клетками, обработанными только берберином. Экспрессия LC3-II, маркера аутофагии, а также скорость гибели клеток увеличивались в зависимости от концентрации и экспозиции берберина. На основании этих результатов Z. Yao и соавт. предложили гипотезу, что аутофагия, вызванная берберином, может быть одним из механизмов противоопухолевой активности, приводящей к аутофагической гибели клеток, и для её подтверждения в эксперименте in vitro использовали ингибитор аутофагии 3-метиладенин (3-MA). В присутствии берберина и 3-MA скорость гибели клеток NCI-H2452 увеличивалась [48]. X. La и соавт. сообщили, что воздействие берберином на клеточные линии рака толстой кишки HCT-116, DLD1 и карциномы печени HepG2 может индуцировать аутофагию [49]. Их результаты показали, что берберин вызвал повышение уровня белка, регулируемого глюкозой 78 (GRP78), подавляя убиквитинирование/протеасомную деградацию GRP78 и стимуляцию активирующего фактора транскрипции 6 (ATF6). Кроме того, берберин вызывал аутофагию, ингибируя сигнальный путь mTOR и активируя Beclin-1 в клетках MHCC97-L и HepG2.

В другой работе было показано, что берберин подавлял уровень mTOR и повышал уровни AMФ-активируемой протеинкиназы (AMPK) в клетках глиобластомы U251 и U87; авторы выдвинули предположение о том, что в клетках данных линий берберин индуцировал mTOR-зависимую аутофагию [50]. H. Li и соавт. показали, как берберин предотвращал пролиферацию клеток рака толстой кишки, подавлял экспрессию рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), стимулировал апоптоз и аутофагию с помощью сигнального пути p38 и снижал рост клеток колоректальной аденокарциномы человека HCT-15 [38].

Другие авторы обнаружили, что берберин индуцировал зависящую от времени аутофагию в клеточной линии рака желудка BGC-823, при этом он ингибировал пути MAPK/mTOR/p70S6 K и Akt, что также сопровождалось угнетением роста культуры [51]. Кроме того, берберин индуцировал аутофагию в клеточных линиях острого лимфобластного лейкоза EU-6 и SKW-3б, ингибировал сигнальный путь AKT/mTORC1 и в конечном итоге вызвал гибель клеток [43].

В табл. 1 суммированы данные о влиянии берберина на сигнальные пути, связанные с аутофагией, при действии на клетки различных опухолевых линий.

Таблица 1. Влияние берберина на сигнальные пути аутофагии в культурах опухолевых клеток

Table 1. Effect of berberine on autophagy signaling pathways in tumor cell cultures

Опухоль	Клеточная линия	Эффект	Ссылка
Карцинома печени	HepG2	Ингибирование сигнализации m-TOR	[49]
	MHCC97-L	Увеличение GRP 78
		Активация ATF6
Рак поджелудочной железы	MIA PaCa-2	Повышение уровня Becline-1 и LC3	[37]
		Формирование аутофагосомы
Колоректальная аденокарцинома	HCT-116	Увеличение GRP 78	[49]
	DLD1	Активация ATF6
	HCT-15	Активация сигнального пути p38	[37]
		Повышение уровня ATG5 и LC3
Глиобластома	U251	Увеличение AMPK	[50]
	U87	Ингибирование сигнализации m-TOR
	U343	Повышение уровня Becline-1 и LC3	[37]
Мезотелиома	NCI-H2452	Снижение экспрессии p62	[48]
		Увеличение LC3-Il
Лейкемия	Jurkat	Подавление экспрессии MDM2	[44]
	U937
	EU-6	Ингибирование сигнализации AKT/mTORC1	[43]
	SKW-3	Увеличение LC3-I, LC3-II и Becline-1
Рак желудка	BGC-823	Ингибирование сигналов MAPK/mTOR/p70S6K и Akt	[51]
		Увеличение LC3-II и Becline-1
		Снижение экспрессии p62

Примечание. m-TOR — мишень рапамицина млекопитающих; GRP78 — регулируемая глюкоза 78; ATF6 — активирующий фактор транскрипции 6; Becline-1 — белок клеточной системы аутофагии; LC3 — маркер аутофагии; ATG5 — активирующий фактор транскрипции 5; AMPK — AMФ-активируемая протеинкиназа; MDM2 — регулятор деградации р53; AKT/mTORC1 — серин/треониновая протеинкиназа/комплекс TORC1 состоит из белков Kog1, Lst8, Tco89 и может включать или TOR1, или TOR2; MAPK/mTOR/p70S6K — митоген-активируемая протеинкиназа/мишень рапамицина млекопитающих/рибосомальная протеинкиназа S6; p62 — многофункциональный белок, который связывает убиквитин и регулирует активацию сигнального пути ядерного фактора каппа-B (NF-kB).

Опираясь на вышеизложенные исследования, можно сказать, что берберин выступает в качестве потенциального модулятора аутофагии и может вызывать или подавлять аутофагию в различных культурах опухолевых клеток.

ВЛИЯНИЕ БЕРБЕРИНА НА ИНВАЗИЮ И МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ

Основными признаками злокачественных опухолей являются инвазия опухолевых клеток и метастазирование. У пациентов со злокачественными опухолями эти факторы считаются основными причинами смерти [9]. Исследования показали, что опухолевые клетки способны мигрировать и внедряться в различные ткани организма через кровоток или лимфатическую систему, образуя новые опухоли [25, 29, 52]. Внеклеточный матрикс (ВКМ) функционирует как механический барьер для движения клеток, поэтому потеря ВКМ является критическим этапом в метастатическом каскаде. В свою очередь ММП могут вызывать деградацию ВКМ, в частности ММП-3, которая контролирует метастазирование, ангиогенез и инвазию (табл. 2) [53, 54].

Таблица 2. Влияние берберина на сигнальные пути инвазии и метастазирования в культурах опухолевых клеток

Table 2. Effect of berberine on invasion and metastasis in various cancer cell lines

Опухоль	Клеточная линия	Эффект	Ссылка
Плоскоклеточный рак языка	SCC-4	Ингибирование FAK, IKK, NF-KB, uPA, MMП-2, -9	[55]
Меланома	B16F-10	Стимуляция AMPK-сигнализации	[56]
		Снижение активности ERK и экспрессии COX-2 и ММП
	A375.S2	Ингибирование FAK, RhoA, ROCK1, p-AKT, NF-κB и uPA	[57]
		Ингибирование ММП-1 и ММП-13
Хондросаркома	JJ012	Подавление интегрина αvβ3 протеинкиназой C (PKCδ), c-Src и AP-1	[58]
Рак простаты	PC-3	Ингибирование сигнальных молекул, связанных с TGF-β: BMP7, NODAL → ингибирование EMT	[59]
Колоректальная аденокарцинома	LOVO	Снижение активности сигнального пути COX-2/PGE2-JAK2/STAT3	[60]
	SW620
Карцинома желудка	AGS	Ингибирование ММП-3	[61]
	SGC7901

Примечание. AMPK — AMФ-активируемая протеинкиназа; ERK — внеклеточная сигнал-регулируемая киназа; COX-2 — циклооксигеназа 2; MMП — металопротеиназы; FAK — фокальная адгезионная киназа; RhoA — трансформирующий белок RhoA, также известный как член семейства гомологов Ras A; ROCK1 — протеиновая серин/треониновая киназа, также известная как rho-ассоциированная, содержащая спиральную протеинкиназу 1; p-AKT — фосфорилированный фермент Akt; NF-κB — внутриклеточный сигнальный путь, центральным компонентом которого является транскрипционный фактор; uPA — урокиназный активатор плазминогена — сериновая протеаза человека; ММП-1 — металопротеиназа 1; ММП-13 — металопротеиназа 13; TGF-β — трансформирующий фактор роста бета; BMP7 — костный морфогенетический белок 7; NODAL — фактор дифференцировки узлового роста; EMT — эпителиально-мезенхимальный переход; IKK — киназа IκB; MMП-2 — металлопротеиназа 2; MMП-9 — металлопротеиназа 9; PKCδ — протеинкиназа С дельта-типа; c-Src — протоонкоген тирозин-протеинкиназа фосфорилирует специфические остатки тирозина в других тирозинкиназах; AP-1 — транскрипционный фактор, активирующий белок; PGE2 — простагландин Е2; JAK2 — янус-киназа 2; STAT3 — преобразователь сигнала и активатор транскрипции 3; ММП-3 — металлопротеиназа 3.

Исследование клеток плоскоклеточного рака языка человека SCC-4 показало, что берберин вызывал ингибирование NF-κB, фокальной адгезионной киназы (FAK), активатора плазминогена урокиназного типа (u-PA), киназы IκB (IKK), ММП-2 и ММП-9 и, следовательно, снижал миграцию в эксперименте in vitro [55]. T.P. Hamsa и соавт. продемонстрировали потенциальный антиметастатический и антиинвазивный эффект берберина с использованием моделей in vitro и in vivo на мышах C57BL/6 с введением клеток меланомы B16F-10. Выживаемость животных с метастатическими опухолями значительно увеличивалась после введения берберина [56]. Чтобы понять механизм действия берберина на ингибирование метастазов в лёгких на молекулярном уровне, была проанализирована экспрессия различных про- и антиметастатических генов после введения берберина. Снижение экспрессии прометастатических генов, таких как ММП, ERK 1/2, пролилгидроксилаза, лизилоксидаза в лёгких, индуцированных метастазами после введения берберина, являлось доказательством его антиметастатической активности in vitro [56].

В исследовании Q. Hu и соавт. (2018) было показано, что берберин оказал сильное влияние на ингибирование белковых и мРНК-последовательностей ММП-3 в культурах клеток рака желудка SGC7901 и AGS. Отмечено, что при увеличении концентрации берберина в экcперименте in vitro методом Transwell количество инвазирующих и метастазирующих клеток рака желудка значительно снизилось [61].

Берберин вызывал сниженную регуляцию интегрина αvβ3 c-Src, протеинкиназы C (PKCδ) и AP-1, что позволяет предположить подавление инвазии и миграции клеток человеческой хондросаркомы JJ012 [58]. Подобное действие показано и на клетках рака простаты PC-3, в которых берберин ингибировал сигнальные молекулы, связанные с TGF-β, индуцирующие эпителиально-мезенхимальный переход (EMT): костный морфогенетический белок 7 (BMP7) и фактор дифференцировки узлового роста (NODAL) [59].

По результатам другого исследования, берберин ингибировал инвазию и метастазирование клеток колоректального рака (клетки SW620 и LoVo) через ингибирование сигнального пути COX-2/PGE2-JAK2/STAT3 [60].

Берберин значительно ингибировал подвижность, инвазию и миграцию клеток человеческой меланомы A375.S2, через ингибирование ассоциированных с метастазами белков, таких как ROCK1, FAK, Ras Homolog Family Member A (RhoA), NF-κB и u-PA, что приводило к ингибированию ММП-1 и ММП-13 in vitro [57]. Таким образом, существует много данных современной литературы в пользу того, что берберин способен ингибировать метастатический и миграционный потенциал в клетках различных опухолевых культур, влияя на сигнальные пути p38 MAPK, PPAR, JNK, AKT/mTORC1, COX-2/PGE2-JAK2/STAT3, MAPK/mTOR/p70S6K и NF-kB, подавляя действие ММП.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Берберин — это натуральный изохинолиновый алкалоид, способный контролировать молекулярные механизмы в опухолевых клетках через модуляцию ключевых для пролиферации, апоптоза, инвазии, метастазирования, аутофагии сигнальных путей, что обосновывает его уже известные, так и предполагает возможные противоопухолевые свойства.

Хотя точный механизм действия берберина как противоопухолевой субстанции ещё не полностью объяснён, доклинические испытания, включающие определение молекулярных мишеней, имеют важное значение для развития новых подходов к лечению и установления места берберина в протоколах противоопухолевой терапии.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом: С.В.Т. — концептуализация, анализ литературных источников, создание черновика, создание рисунков для рукописи; Е.Ю.З. — редактирование рукописи, общее руководство; Л.Н.В. — редактирование рукописи; Я.С.Е. — ресурсное обеспечение исследования; Е.М.И. — утверждение окончательного варианта статьи.
Источник финансирования. Исследование выполнено при финансовой поддержке государственного задания «Поиск натуральных и синтетических вторичных метаболитов растений, обладающих противоопухолевыми и иммунокорригирующими свойствами на моделях in vitro и in vivo» (регистрационный № 124022100044-2 от 2024 года).
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

ADDITIONAL INFORMATION

Authors’ contribution. S.V.T. — conceptualization, analysis of literary sources, creation of a draft, creation of figures for the manuscript; E.Yu.Z. — editing the manuscript, general supervision; L.N.V. — editing the manuscript; Ya.S.E. — resource support for the study; E.M.I. — approval of the final version of the article. Thereby, all authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.
Funding source. The study was carried out with the financial support of the state task «Search for natural and synthetic secondary plant metabolites with antitumor and immunocorrective properties in in vitro and in vivo models» registration number 124022100044-2 of 2024.
Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.