Оптимизация цитотоксических свойств системы доставки доксорубицина на магнитных наночастицах

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Доксорубицин (ДОК) – широко используемый цитотоксический препарат с высокой противоопухолевой активностью, однако его применение сопровождается побочными эффектами. Разработка систем доставки ДОК, способных минимизировать системную токсичность и повысить терапевтическую эффективность, относится к актуальной задаче современной онкологии. Мы исследовали процесс нагрузки наночастиц (НЧ) препаратом ДОК в условиях, способствующих выпадению осадка ДОК, для достижения максимальной эффективности сорбции. Для этого были синтезированы стабилизированные полимером магнитные НЧ и изучена эффективность нагрузки и образования осадка в зависимости от буфера, концентрации ДОК и времени инкубации с лекарством. Показано, что в растворах с наиболее выраженным образованием осадка ДОК (фосфатный и боратный буферы) загрузка протекала максимально эффективно. В фосфатном буфере при начальной концентрации ДОК 667 мкг/мл нагрузка составляла 886 мг ДОК/г НЧ. Сорбция ДОК на НЧ в этих условиях достигала 85% ДОК уже в течение первого часа, а за 3 ч вырастала до 90%. Высвобождение ДОК из НЧ составило 25% при рН 7.4 и 96% при рН 5.4. Анализ выживаемости клеток EMT-HER2 рака молочной железы показал, что цитотоксичность НЧ, загруженных ДОК в условиях образования осадка, в 8 раз выше, чем НЧ, загруженных при концентрации 20 мкг/мл, – в условиях, когда ДОК не формирует осадка. Полученные результаты позволяют рассматривать НЧ, загруженные в условиях образования осадка ДОК, как эффективную систему доставки, как минимум, не ухудшающую его цитотоксические свойства, но способную значительно увеличить содержание и высвобождение доставляемого лекарства.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

А. И. Куртова

Московский физико-технический институт

Автор, ответственный за переписку.
Email: viktoriya.shipunova@phystech.edu

Институт биофизики будущего

Россия, Московская область, Долгопрудный

А. В. Светлакова

Московский физико-технический институт

Email: viktoriya.shipunova@phystech.edu

Институт биофизики будущего

Россия, Московская область, Долгопрудный

О. А. Колесникова

Московский физико-технический институт

Email: viktoriya.shipunova@phystech.edu

Институт биофизики будущего

Россия, Московская область, Долгопрудный

В. О. Шипунова

Московский физико-технический институт; Научно-исследовательский университет “Сириус”

Email: viktoriya.shipunova@phystech.edu

Институт биофизики будущего

Россия, Московская область, Долгопрудный; федеральная территория “Сириус”, Краснодарский край

Список литературы

  1. Tilsed C.M., Fisher S.A., Nowak A.K., Lake R.A., Lesterhuis W.J. (2022) Cancer chemotherapy: insights into cellular and tumor microenvironmental mechanisms of action. Front. Oncol. 12, 960317. doi: 10.3389/fonc.2022.960317
  2. Kciuk M., Gielecińska A., Mujwar S., Kołat D., Kałuzińska-Kołat Ż., Celik I., Kontek R. (2023) Doxorubicin-an agent with multiple mechanisms of anticancer activity. Cells. 12(4), 659. doi: 10.3390/cells12040659
  3. Al-Malky H.S., Al Harthi S.E., Osman A.-M.M. (2020) Major obstacles to doxorubicin therapy: cardiotoxicity and drug resistance. J. Oncol. Pharm. Pract. 26, 434–444. doi: 10.1177/1078155219877931
  4. Carvalho C., Santos R.X., Cardoso S., Correia S., Oliveira P.J., Santos M.S., Moreira P.I. (2009) Doxorubicin: the good, the bad and the ugly effect. Curr. Med. Chem. 16, 3267–3285. doi: 10.2174/092986709788803312
  5. Kanwal U., Irfan Bukhari N., Ovais M., Abass N., Hussain K., Raza A. (2018) Advances in nano-delivery systems for doxorubicin: an updated insight. J. Drug Target. 26, 296–310. doi: 10.1080/1061186X.2017.1380655
  6. Liu Y., Yang G., Jin S., Xu L., Zhao C.-X. (2020) Development of high-drug-loading nanoparticles. Chempluschem. 85, 2143–2157. doi: 10.1002/cplu.202000496
  7. Zeng W., Luo Y.;, Gan D., Zhang Y., Deng H., Liu G. (2023) Advances in doxorubicin-based nano-drug delivery system in triple negative breast cancer. Front. Bioeng. Biotechnol. 11, 1271420. doi: 10.3389/fbioe.2023.1271420
  8. Estelrich J., Escribano E., Queralt J., Busquets M.A. (2015) Iron oxide nanoparticles for magnetically-guided and magnetically-responsive drug delivery. Int. J. Mol. Sci. 16, 8070–8101. doi: 10.3390/ijms16048070
  9. Kakar S., Batra D., Singh R., Nautiyal U. (2013) Magnetic microspheres as magical novel drug delivery system: a review. J. Acute Disease. 2, 1–12. doi: 10.1016/S2221-6189(13)60087-6
  10. Palanisamy S., Wang Y.-M. (2019) Superparamagnetic iron oxide nanoparticulate system: synthesis, targeting, drug delivery and therapy in cancer. Dalton Trans. 48, 9490–9515. doi: 10.1039/C9DT00459A
  11. Canese R., Vurro F., Marzola P. (2021) Iron oxide nanoparticles as theranostic agents in cancer immunotherapy. Nanomaterials (Basel). 11(8), 1950. doi: 10.3390/nano11081950
  12. Tong S., Zhu H., Bao G. (2019) Magnetic iron oxide nanoparticles for disease detection and therapy. Mater. Today (Kidlington). 31, 86–99. doi: 10.1016/j.mattod.2019.06.003
  13. Zhu N., Ji H., Yu P., Niu J., Farooq M.U., Akram M.W., Udego I.O., Li H., Niu X. (2018) Surface modification of magnetic iron oxide nanoparticles. Nanomaterials (Basel). 8(10), 810. doi: 10.3390/nano8100810
  14. Doan L., Nguyen L.T., Nguyen N.T.N. (2023) Modifying superparamagnetic iron oxides nanoparticles for doxorubicin delivery carriers: a review. J. Nanopart. Res 25(4), 73. doi: 10.1007/s11051-023-05716-3
  15. Demin A.M., Vakhrushev A.V., Valova M.S., Korolyova M.A., Uimin M.A., Minin A.S., Pozdina V.A., Byzov I.V., Tumashov A.A., Chistyakov K.A., Levit G.L., Krasnov V.P., Charushin V.N. (2022) Effect of the silica-magnetite nanocomposite coating functionalization on the doxorubicin sorption/desorption. Pharmaceutics. 14(11), 2271. doi: 10.3390/pharmaceutics14112271
  16. Eslami P., Albino M., Scavone F., Chiellini F., Morelli A., Baldi G., Cappiello L., Doumett S., Lorenzi G., Ravagli C., Caneschi A., Laurenzana A., Sangregorio C. (2022) Smart magnetic nanocarriers for multi-stimuli on-demand drug delivery. Nanomaterials (Basel). 12(3), 303. doi: 10.3390/nano12030303
  17. Khabibullin V.R., Chetyrkina M.R., Obydennyy S.I., Maksimov S.V., Stepanov G.V., Shtykov S.N. (2023) Study on doxorubicin loading on differently functionalized iron oxide nanoparticles: implications for controlled drug-delivery application. Int. J. Mol. Sci. 24(5), 4480. doi: 10.3390/ijms24054480
  18. Yamada Y. (2020) Dimerization of doxorubicin causes its precipitation. ACS Omega. 5, 33235–33241. doi: 10.1021/acsomega.0c04925
  19. Bofill-Bonet C., Gil-Vives M., Artigues M., Hernández M., Borrós S., Fornaguera C. (2023) Fine-tuning formulation and biological interaction of doxorubicin-loaded polymeric nanoparticles via electrolyte concentration modulation. J. Mol. Liquids. 390, 122986. doi: 10.1016/j.molliq.2023. 122986
  20. Menozzi M., Valentini L., Vannini E., Arcamone F. (1984) Self-association of doxorubicin and related compounds in aqueous solution. J. Pharm. Sci. 73, 766–770. doi: 10.1002/jps.2600730615
  21. Cai W., Guo M., Weng X., Zhang W., Chen Z. (2019) Adsorption of doxorubicin hydrochloride on glutaric anhydride functionalized Fe3O4@SiO2 magnetic nanoparticles. Mater. Sci. Eng. C Mater. Biol. Appl. 98, 65–73. doi: 10.1016/j.msec.2018.12.145
  22. Liu X., Wang C., Wang X., Tian C., Shen Y., Zhu M. (2021) A dual-targeting Fe3O4@C/ZnO-DOX-FA nanoplatform with pH-responsive drug release and synergetic chemo-photothermal antitumor in vitro and in vivo. Mater. Sci. Eng. C Mater. Biol. Appl. 118, 111455. doi: 10.1016/j.msec.2020.111455
  23. Nogueira J., Soares S.F., Amorim C.O., Amaral J.S., Silva C., Martel F., Trindade T., Daniel-da-Silva A.L. (2020) Magnetic driven nanocarriers for pH-responsive doxorubicin release in cancer therapy. Molecules. 25(2), 333. doi: 10.3390/molecules25020333
  24. Hernandes E.P., Lazarin-Bidóia D., Bini R.D., Nakamura C.V., Cótica L.F., de Oliveira Silva Lautenschlager S. (2023) Doxorubicin-loaded iron oxide nanoparticles induce oxidative stress and cell cycle arrest in breast cancer cells. Antioxidants (Basel). 12, 237. doi: 10.3390/antiox12020237
  25. Kayal S., Ramanujan R.V. (2010) Doxorubicin loaded PVA coated iron oxide nanoparticles for targeted drug delivery. Mater. Sci. Eng. C. 30, 484–490. doi: 10.1016/j.msec.2010.01.006
  26. Shin S., Lee J., Han J., Li F., Ling D., Park W. (2022) Tumor microenvironment modulating functional nanoparticles for effective cancer treatments. Tissue Eng. Regen. Med. 19, 205–219. doi: 10.1007/s13770-021-00403-7
  27. Shipunova V.O., Kolesnikova O.A., Kotelnikova P.A., Soloviev V.D., Popov A.A., Proshkina G.M., Nikitin M.P., Deyev S.M. (2021) Comparative evaluation of engineered polypeptide scaffolds in HER2-targeting magnetic nanocarrier delivery. ACS Omega. 6, 16000–16008. doi: 10.1021/acsomega.1c01811
  28. Schindelin J., Arganda-Carreras I., Frise E., Kaynig V., Longair M., Pietzsch T., Preibisch S., Rueden C., Saalfeld S., Schmid B., Tinevez J.-Y., White D.J., Hartenstein V., Eliceiri K., Tomancak P., Cardona A. (2012) Fiji: an open-source platform for biological-image analysis. Nat. Methods. 9, 676–682. doi: 10.1038/nmeth.2019
  29. Shipunova V.O., Komedchikova E.N., Kotelnikova P.A., Nikitin M.P., Deyev S.M. (2023) Targeted two-step delivery of oncotheranostic nano-PLGA for HER2-positive tumor imaging and therapy in vivo: improved effectiveness compared to one-step strategy. Pharmaceutics. 15, 833. doi: 10.3390/pharmaceutics15030833
  30. Kolesnikova O.A., Komedchikova E.N., Zvereva S.D., Obozina A.S., Dorozh O.V., Afanasev I., Nikitin P.I., Mochalova E.N., Nikitin M.P., Shipunova V.O. (2024) Albumin incorporation into recognising layer of HER2-specific magnetic nanoparticles as a tool for optimal targeting of the acidic tumor microenvironment. Heliyon. 10, e34211. doi: 10.1016/j.heliyon.2024.e34211
  31. Iureva A.M., Nikitin P.I., Tereshina E.D., Nikitin M.P., Shipunova V.O. (2024) The influence of various polymer coatings on the in vitro and in vivo properties of PLGA nanoparticles: comprehensive study. Eur. J. Pharm. Biopharm. 201, 114366. doi: 10.1016/j.ejpb.2024.114366
  32. Singh N., Nayak J., Sahoo S.K., Kumar R. (2019) Glutathione conjugated superparamagnetic Fe3O4-Au core shell nanoparticles for pH controlled release of DOX. Mater. Sci. Eng. C. 100, 453–465. doi: 10.1016/j.msec.2019.03.031
  33. Kovrigina E., Chubarov A., Dmitrienko E. (2022) High drug capacity doxorubicin-loaded iron oxide nanocomposites for cancer therapy. Magnetochemistry. 8, 54. doi: 10.3390/magnetochemistry8050054
  34. Sturgeon R.J., Schulman S.G. (1977) Electronic absorption spectra and protolytic equilibria of doxorubicin: direct spectrophotometric determination of microconstants. J. Pharm. Sci. 66, 958–961. doi: 10.1002/jps.2600660714
  35. Minati L., Antonini V., Dalla Serra M., Speranza G., Enrichi F., Riello P. (2013) pH-activated doxorubicin release from polyelectrolyte complex layer coated mesoporous silica nanoparticles. Microporous Mesoporous Mater. 180, 86–91. doi: 10.1016/j.micromeso.2013.06.016
  36. Wang Y., Yang S.-T., Wang Y., Liu Y., Wang H. (2012) Adsorption and desorption of doxorubicin on oxidized carbon nanotubes. Colloids Surf. B Biointerfaces. 97, 62–69. doi: 10.1016/j.colsurfb.2012.04.013
  37. Zhao N., Woodle M.C., Mixson A.J. (2018) Advances in delivery systems for doxorubicin. J. Nanomed. Nanotechnol. 9(5), 519. doi: 10.4172/2157-7439.1000519
  38. Li J., Li X., Pei M., Liu P. (2020) Acid-labile anhydride-linked doxorubicin-doxorubicin dimer nanoparticles as drug self-delivery system with minimized premature drug leakage and enhanced anti-tumor efficacy. Colloids Surf. B Biointerfaces. 192, 111064. doi: 10.1016/j.colsurfb.2020.111064
  39. Xue P., Wang J., Han X., Wang Y. (2019) Hydrophobic drug self-delivery systems as a versatile nanoplatform for cancer therapy: a review. Colloids Surf. B Biointerfaces. 180, 202–211. doi: 10.1016/j.colsurfb.2019.04.050
  40. Yang C., Liu P. (2024) Regulating drug release performance of acid-triggered dimeric prodrug-based drug self-delivery system by altering its aggregation structure. Molecules. 29(15), 3619. doi: 10.3390/molecules29153619

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Дизайн исследования. а – Синтез и модификация НЧ. б – Схема экспериментов по оптимизации условий сорбции и тестированию НЧ с максимальной загрузкой ДОК. КМД – карбоксиметилдекстран.

Скачать (255KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Характеристика полученных магнитных наночастиц. а, б – Микрофотографии немодифицированных НЧ, полученные с помощью СЭМ (а) и ТЭМ (б). в – Гистограмма распределения НЧ по размеру по результатам обработки микроэлектронных фотографий. г – Эффективность сорбции ДОК на НЧ в разных буферах. д – Фотографии пробирок после сорбции ДОК на НЧ в разных буферах.

Скачать (805KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Сорбция ДОК на наночастицах в ФБ. а – Зависимость эффективности сорбции от начальной концентрации ДОК. б – Масса сорбировавшегося ДОК при разных начальных концентрациях ДОК. в – Гидродинамический радиус НЧ до сорбции и после сорбции в разных концентрациях ДОК. г – Фотографии пробирок после 15 ч сорбции ДОК с разными начальными концентрациями на НЧ (без обработки на ультразвуковой бане). д – Перемещение НЧ с осадком ДОК (см. 3г, [ДОК] = 667 мкг/мл) на боковую стенку пробирки под действием магнита. е – Зависимость эффективности сорбции от времени. ж – Эффективность высвобождения ДОК из НЧ в ФСБ при рН 7.4 и 5.5.

Скачать (501KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Цитотоксичность НЧ после сорбции ДОК в разных концентрациях. а – Зависимость выживаемости клеток от концентрации загруженных при разных начальных концентрациях ДОК (1–5) и незагруженных (6) НЧ. б – Значения СC50 для НЧ, загруженных при разных концентрациях ДОК (1–6 из а). в – Зависимость выживаемости клеток от концентрации ДОК, загруженного в НЧ при разных начальных концентрациях (1–5), и свободного ДОК. г – Значения СC50 для ДОК, загруженного на НЧ при разных концентрациях (1–6 из в).

Скачать (528KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2025