История создания нового поколения антибиотиков группы полициклических гликопептидов

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Появление штаммов бактерий, обладающих повышенной устойчивостью к полициклическим гликопептидным антибиотикам, стало серьезной проблемой химиотерапии заболеваний, вызванных такими бактериями. Химическая модификация известных природных антибиотиков является основным направлением создания антиинфекционных препаратов нового поколения. За последние два десятилетия разработана серия аналогов гидрофобных гликопептидов, активных против резистентных штаммов грамположительных бактерий, три из которых – оритаванцин, телаванцин и далбаванцин – одобрены Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA, США) в 2013–2014 гг. для применения при инфекциях, вызванных чувствительными и резистентными штаммами стафилококков и энтерококков. Установлено, что гидрофобные производные гликопептидов могут действовать на резистентные штаммы бактерий по механизму, не допускающему связывания с модифицированной мишенью устойчивых бактерий. Для рационального создания эффективных антибактериальных соединений необходимо понимание тонкого механизма действия природных и модифицированных гликопептидов. Рассмотрена также возможность использования полусинтетических аналогов гликопептидов для борьбы с инфекциями, вызванными оболочечными вирусами. В обзоре обсуждаются основные пути химического дизайна гликопептидных антибиотиков нового поколения, способных преодолеть резистентность к грамположительным патогенам, и механизмы их действия.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Е. Н. Олсуфьева

Институт по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе

Автор, ответственный за переписку.
Email: eolsufeva@list.ru
Россия, Москва, 119021

Список литературы

  1. World Health Organization. 10 global health issues to track in 2021. https://www.who.int/news-room/spotlight/10-global-health-issues-to-track-in-2021
  2. Antimicrobial Resistance Collaborators. (2022) Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis. Lancet. 399, 629–655.
  3. Manyi-Loh C., Mamphweli S., Meyer E., Okoh A. (2018) Antibiotic use in agriculture and its consequential resistance in environmental sources: potential public health implications. Molecules. 23, 795–842.
  4. Олсуфьева Е.Н., Янковская В.С., Дунченко Н.И. (2022) Обзор рисков контаминации антибиотиками молочной продукции. Антибиотики Химиотерапия. 67(7–8), 82–96.
  5. Mann A., Nehra K., Rana J.S., Dahiya T. (2021) Antibiotic resistance in agriculture: Perspectives on upcoming strategies to overcome upsurge in resistance. Curr. Res. Microb. Sci. 2, 100030–100043.
  6. Painuli S., Semwal P., Sharma R., Akash S. (2023) A new threat to the society. Health Sci. Rep. 6, e1480–e1482.
  7. WHO Strategic Priorities on Antimicrobial Resistance Preserving antimicrobials for today and tomorrow. 18 May 2022. https://www.who.int/publications/i/item/9789240041387
  8. Mirzaei R., Campoccia D., Ravaioli S., Arciola C.R. (2024) Emerging issues and initial insights into bacterial biofilms: from orthopedic infection to metabolomics. Antibiotics. 13, 184–206.
  9. Олсуфьева Е.Н., Янковская В.С. (2020) Основные тенденции в создании полусинтетических антибиотиков нового поколения. Успехи Химии. 89(3), 339–378.
  10. Rubinstein E., Keynan Y. (2014) Vancomycin revisited – 60 years later. Front. Publ. Health. 2, 217–223.
  11. Vimberg V. (2021) Teicoplanin – a new use for an old drug in the COVID-19 era? Pharmaceuticals. 14, 1227–1238.
  12. Гольдберг ЛЕ., Степанова Е.С., Вертоградова Т.П., Шевнюк Л.А., Шепелевцева Н.Г. (1987) Доклинические токсикологические исследования нового антибиотика эремомицина I. Острая токсичность на лабораторных животных. Антибиотики и мед. биотехнол. 32, 910–915.
  13. Van Groesen E., Innocenti P., Martin N.I. (2022) Recent advances in the development of semisynthetic glycopeptide antibiotics: 2014–2022. ACS Infect. Dis. 8, 1381–1407.
  14. Zamone W., Prado I.R.S., Balbi A.L., Ponce D. (2019) Vancomycin dosing, monitoring and toxicity: сritical review of the clinical practice. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 46, 292–301.
  15. Li G., Walker M.J., De Oliveira D.M.P. (2023) Vancomycin resistance in Enterococcus and Staphylococcus aureus. Microorganisms. 11, 24–74.
  16. Walsh C., Wencewicz T. (2016) Antibiotics: challenges, mechanisms, opportunities. Washington: ASM Press, 477 p.
  17. Bugg T.D.H., Wright G.D., Dutka-Malen S., Arthur M., Courvalin P., Walsh C.T. (1991) Molecular basis of vancomycin resistance in Enterococcus faecium BM4147: biosynthesis of a depsipeptide peptidoglycan precursor by vancomycin resistance proteins VanH and VanA. Biochemistry. 30, 10408–10415.
  18. Healy V.L., Lessard I.A.D., Roper D.I., Knox J.R., Walsh C.T. (2000) Vancomycin resistance in enterococci: reprogramming of the D-Ala-D-Ala ligases in bacterial peptidoglycan biosynthesis. Chem. Biol. 7, R109–R119.
  19. Hughes C.S., Longo E., Phillips-Jones M.K., Hussain R. (2017) Characterisation of the selective binding of antibiotics vancomycin and teicoplanin by the VanS receptor regulating type A vancomycin resistance in the enterococci. Biochim. Biophys. Acta. 1861, 1951–1959.
  20. Vimberg V., Cavanagh J.P., Benada O., Kofronova O., Hjerde E., Zieglerova L., Balikova Novotna G. (2018) Teicoplanin resistance in Staphylococcus haemolyticus is associated with mutations in histidine kinases VraS and WalK. Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 90, 233–240.
  21. Cong Y., Yang S., Rao X. (2020) Vancomycin resistant Staphylococcus aureus infections: а review of case updating and clinical features. J. Adv. Res. 21, 169–176.
  22. Olsufyeva E.N., Tevyashova A.N. (2017) Synthesis, properties, and mechanism of action of new generation of polycyclic glycopeptide antibiotics. Curr. Top. Med. Chem. 17, 2166‒2198.
  23. Good V.M., Gwinn M.N., Knowles D.J.C. (1990) MM45289, а potent glycopeptide antibiotic which interacts weakly with diacetyl-L-lysyl-D-alanyl-D-alanine. J. Antibiotics. 43, 550–555.
  24. Быков Е.Е., Мирчинк Е.П., Исакова Е.Б., Бычкова Е.Н., Олсуфьева Е.Н., Тевяшова А.Н. (2017) Изучение антибактериальной активности и энергии связывания с пептидным лигандом гибридным антибиотиков ванкомицин-азитромицин и эремомицин-азитромицин. Антибиотики Химиотерапия. 62(3, 4), 10–17.
  25. Olsufyeva E.N., Berdnikova T.F., Miroshnikova O.V., Rerznikova M.I., Preobrazhenskaya M.N. (1999) Chemical modification of antibiotic eremomycin at the asparagin side chain. J. Antibiot. 52, 319–324.
  26. Miroshnikova O.V., Berdnikova T.F., Olsufyeva E.N., Pavlov A.Y., Reznikova M.I., Preobrazhenskaya M.N., Malabarba A., Ciabatti R., Colombo L. (1996) A modification of N-terminal aminoacid in the eremomycin aglycone. J. Antibiot. 49, 1157–1161.
  27. Malabarba A., Ciabatti R., Gerli E., Ferrari P., Colombo L. Ripamonti R., Olsufyeva E.N., Pavlov A.Y., Reznikova M.I., Lazhko E.I., Preobrazhenskaya M.N. (1997) Synthetic glycopeptides. II. Substitution of aminoacides 1 and 3 in teicoplanin aglycon. J. Antibiot. 50, 70–81.
  28. Malabarba A., Ciabatti R., Gerli E., Ferrari P., Colombo L. Ripamonti R., Olsufyeva E.N., Pavlov A.Y., Reznikova M.I., Lazhko E.I., Preobrazhenskaya M.N. (1997) Synthetic glycopeptides. II. Substitution of aminoacides 1 and 3 in teicoplanin aglycon. J. Antibiot. 50, 70–81.
  29. Malabarba A., Ciabatti R., Kettenring J., Ferrari P., Vekey K., Bellagio E, Denaro M. (1996) Structural modification of the active site in teicoplanin and related glycopeptides. Reductive hydrolysis of the 1,2- and 2,3-peptide bonds. J. Org. Chem. 61, 2137–2150.
  30. Okano A., Nakayama A., Wu K., Lindsey E.A., Schammel A.W., Feng Y., Collins K.C., Boger D.L. (2015) Total syntheses and initial evaluation of [Ψ[C(=S)NH]Tpg4]vancomycin, [Ψ[C(=NH)NH]Tpg4]vancomycin, [Ψ[CH2NH]Tpg4]vancomycin and their (4-chlorobiphenyl)methyl derivatives: synergistic binding pocket and peripheral modifications for the glycopeptide antibiotics. J. Am. Chem. Soc. 137(10), 3693–3704.
  31. Moore M.J., Qu S., Tan C., Cai Y., Mogi Y., Keith D.J., Boger D.L. (2020) Next-generation total synthesis of vancomycin. J. Am. Chem. Soc. 142(37), 16039–16050.
  32. Boger D.L., Kim S. H., Miyazaki S., Strittmatter H., Weng J.H., Mori Y., Rogel O., Castle S.L., McAtee J.J. (2000) Total synthesis of the teicoplanin aglycon. J. Am. Chem. Soc. 122, 7416–7417.
  33. Xie J., Okano A., Pierce J.G., James R.C., Stamm S., Crane C.M., Boger D.L. (2012) Total synthesis of [Ψ[C(═S)NH]Tpg4]vancomycin aglycon, [Ψ[C(═NH)NH]Tpg4]vancomycin aglycon, and related key compounds: reengineering vancomycin for dual D-Ala-D-Ala and D-Ala-D-Lac binding. J. Am. Chem. Soc. 134, 1284–1297.
  34. Олсуфьева Е.Н., Бердникова Т.Ф., Докшина Н.Ю., Ломакина Н.Н., Орлова Г.И., Малкова И.В., Прозорова И.Н. (1989) Модификация эремомицина по аминным группам. Антибиотики Химиотерапия. 34, 352–358.
  35. Патент US5919756 (1989) https://patentimages.storage.googleapis.com/6e/d6/2e/3ed84141b5d27f/US5919756.pdf
  36. Cooper R.D.G., Snyder N.J., Zweifel M.J., Staszak M. A., Wilkie S. C., Nicas T.I., Mullen D.L., Butler T.F., Rodriguez M.J., Huff B.E., Thompson R.C. (1996) Reductive alkylation of glycopeptide antibiotics: synthesis and antibacterial activity. J. Antibiot. 49, 575–581.
  37. Allen N.E. (2010) From vancomycin to oritavancin: the discovery and development of a novel lipoglycopeptide antibiotic. Antiinfect. Agents Med. Chem. 9, 23–47.
  38. Plattner J.J., Chu D., Mirchink E.P., Isakova E.B., Preobrazhenskaya M.N., Olsufyeva E.N., Miroshnikova O.V., Printsevskaya S.S. (2007) N’-(alpha-aminoacyl)- and N’-alpha-(N-alkylamino)acyl derivatives of vancomycin and eremomycin. II. Antibacterial activity of N’-(alpha-aminoacyl)- and N’-alpha-(N-alkylamino)acyl derivatives of vancomycin and eremomycin. J. Antibiot. 60, 245–250.
  39. Werth B.J., Ashford N., Penewit K., Waalkes A., Holmes A., Ross D.H., Shen T., Hines K. M., Salipante S.J., Xu L. (2021) Dalbavancin exposure in vitro selects for dalba- vancin-non-susceptible and vancomycin-intermediate strains of methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Clin. Microbiol. Infect. 27, 910.e1–910.e8.
  40. Parenti F., Cavalleri B. (1989) Proposal to name the vancomycin-ristocetin like glycopeptides as dalbaheptides. J. Antibiot. 42, 1882–1883.
  41. 41. Barber K.E., Tirmizi A., Finley R., Stover K. R. (2017) Dalbavancin use for the treatment of methicillin resistant Staphylococcus aureus pneumonia. J. Pharmacol. Pharmacother. 8, 77–79.
  42. Pavlov A.Y., Lazhko E.I., Preobrazhenskaya M.N. (1996) A new type of chemical modification of glycopeptides antibiotics: aminomethylated derivatives of eremomycin and their antibacterial activity. J. Antibiot. 50, 509–513.
  43. Mühlberg E., Umstätter F., Domhan C., Hertlein T., Ohlsen K., Krause A., Kleist C., Beijer B., Zimmermann S., Haberkorn U., Mier W., Uhl P. (2020) Vancomycin-lipopeptide conjugates with high antimicrobial activity on vancomycin-resistant Enterococci. Pharmaceuticals. 13, 110–123.
  44. Beauregard D.A., Williams D.H., Gwynn M.N., Knowles D.H.C. (1995) Dimerization and membrane anchors in extracellular targeting of vancomycin group antibiotics. Antimicrob. Agents Chemother. 39, 781–785.
  45. Maples K.R., Wheeler C., Ip E., Plattner J., Chu D., Zhang Y.K., Preobrazhenskaya M.N., Printsevskaya S.S., Solovieva S.E., Olsufyeva E.N., Heine H., Lovchik J., Lyons C.R. (2007) Novel semisynthetic derivative of antibiotic eremomycin active against drug-resistant gram-positive pathogens including Bacillus anthracis. J. Med. Chem. 50, 3681–3685.
  46. Olsufyeva E.N., Shchekotikhin A.E., Bychkova E.N., Pereverzeva E.R., Treshalin I.D., Mirchink E.P., Isakova E.B., Chernobrovkin M.G., Kozlov R.S., Dekhnich A.V., Preobrazhenskaya M.N. (2018) Eremomycin pyrrolidide: a novel semisynthetic glycopeptide with improved chemotherapeutic properties. Drug Des. Dev. Ther. 12, 2875–2885.
  47. Moiseenko E.I., Erdei R., Grammatikova N.E., Mirchink E.P., Isakova E.B., Pereverzeva E.R., Batta G., Shchekotikhin A.E. (2021) Aminoalkylamides of eremomycin exhibit an improved antibacterial activity. Pharmaceuticals. 14, 379–390.
  48. Патент РФ № 2751334, 2021. https://patents.google.com/patent/RU2751334C1/ru
  49. Printsevskaya S.S., Pavlov A.Y., Olsufyeva E.N., Mirchink E.P., Isakova E.B., Reznikova M.I., Goldman R.C., Brandstrom A.A., Baizman E.R., Longley C.B., Sztaricskai F., Batta G., Preobrazhenskaya M.N. (2002) Synthesis and mode of action of hydrophobic derivatives of glycopeptide antibiotic eremomycin and des-(N-methyl-D-leucyl)eremomycin against glycopeptide-sensitive and resistant bacteria. J. Med. Chem. 45, 1340–1347.
  50. Kim S.J., Chang J., Singh M. (2015) Peptidoglycan architecture of gram-positive bacteria by solid- state NMR. Biochim. Biophys. Acta. 1848, 350–362.
  51. Zeng D., Debabov D., Hartsell T.L., Cano R.J., Adams S., Schuyler J.A., McMillan R., Pace J.L. (2016) Approved glycopeptide antibacterial drugs: mechanism of action and resistance. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 6(12), a026989.
  52. Моисеенко Е.И., Грамматикова Н.Э., Щекотихин А.Е. (2019) Пиколиламиды эремомицина и катионные липогликопептиды на их основе: cинтез и оценка антимикробных свойств. Макрогетероциклы. 12(1) 98–106.
  53. Acharya Y., Dhanda G., Sarkara P., Haldar J. (2022) Pursuit of next-generation glycopeptides: a journey with vancomycin. Chem. Commun. 58, 1881–1897.
  54. Jia Z.G., O’Mara M.L., Zuegg J., Cooper M.A., Mark A.E. (2013) Vancomycin: ligand recognition, dimerization and super-complex formation. FEBS J. 280, 1294–1307.
  55. Gause G.F., Brazhnikova M.G., Lomakina N.N., Berdnikova T.F., Fedorova G.B., Tokareva N.L., Borisova V.N., Batta G.Y. (1989) Eremomycin – new glycopeptide antibiotic: chemical properties and structure. J. Antibiot. 42, 1790–1799.
  56. Izsépi L., Erdei R., Tevyashova A.N., Grammatikova N.E., Shchekotikhin A.E., Herczegh P., Batta G. (2021) Bacterial cell wall analogue peptides control the oligomeric states and activity of the glycopeptide antibiotic eremomycin: solution NMR and antimicrobial studies, Pharmaceuticals. 14, 83–96.
  57. Gerhard U., Mackay J.P., Malpestone R.A., Williams D.H. (1993) The role of dimerization of vancomycin antibiotics. J. Am. Chem. Soc. 115, 232–237.
  58. Nitanai Y., Kikuchi T., Kakoi K., Hanamaki S., Fujisawa I., Aoki K. (2009) Crystal structures of the complexes between vancomycin and cell-wall precursor analogs. J. Mol. Biol. 385, 1422–1432.
  59. Миргородская О.А., Олсуфьева Е.Н., Колуме D.E., Йоргенсен T.G.D., Роепсторф, П., Павлов А.Ю., Мирошникова О.В., Преображенская М.Н. (2000) Димеризация полусинтетических производных эремомицина, изученная методом ESI MS, и ее влияние на их антибактериальную активность. Биоорган. химия. 26, 631–640.
  60. Chang J., Zhou H., Preobrazhenskaya M., Tao P., Kim S. J. (2016) Correction to the carboxyl terminus of eremomycin facilitates binding to the non-D-Ala-D-Ala segment of the peptidoglycan pentapeptide stem. Biochemistry. 55, 3383–3391.
  61. Balzarini J., Pannecouque C., De Clercq E., Pavlov A., Printsevskaya S., Miroshnikova O., Reznikova M., Preobrazhenskaya M. (2003) Antiretroviral activity of semisynthetic derivatives of glycopeptide antibiotics. J. Med. Chem. 46, 2755–2764.
  62. Printsevskaya S., Solovieva S., Olsufyeva E., Mirchink E., Isakova E., De Clercq E., Balzarini J., Preobrazhenskaya M. (2005) Structure-activity relationship studies of a series of antiviral and antibacterial aglycon derivatives of the glycopeptide antibiotics vancomycin, eremomycin, and dechloroeremomycin. J. Med. Chem. 48, 3885–3890.
  63. Balzarini J., Keyaerts E., Vijgen L., Egberink H., De Clercq E., Van Ranst M., Printsevskaya S., Olsufyeva E., Solovieva S., Preobrazhenskaya M. (2006) Inhibition of feline (Fipv) and human (SARS) coronavirus by semisynthetic derivatives of glycopeptide antibiotics. Antiviral Res. 72, 20–33.
  64. Obeid S., Printsevskaya S., Olsufyeva E., Dallmeier K., Durantel D., Zoulim F., Preobrazhenskaya M. N., Neyts J., Paeshuyse J. (2011) Inhibition of hepatitis C virus replication by semisynthetic derivatives of glycopeptide antibiotics. J. Antimicrob. Chemother. 66, 1287–1294.
  65. De Burghgraeve T., Kaptein S. J.F., Ayala-Nunez N.V., Mondotte J.A., Pastorino B., Printsevskaya S.S., de Lamballerie X., Jacobs M., Preobrazhenskaya M., Gamarnik A.V., Smit J.M., Neyts J. (2012) An analogue of the antibiotic teicoplanin prevents flavivirus entry in vitro. PLoS One. 7, e37244–e37252
  66. Szűcs Z., Csavas M., Roth E., Borbas A., Batta G., Perret F., Ostorhazi E., Szatmari R., Vanderlinden E., Naesens L., Herczegh P. (2017) Synthesis and biological evaluation of lipophilic teicoplanin pseudoaglycon derivatives containing a substituted triazole function. J. Antibiot. 70, 152–157.
  67. Bereczki I., Szűcs Z., Batta G., Nagy T.M., Ostorházi E., Kövér K.E., Borbás A., Herczegh P. (2022) The first dimeric derivatives of the glycopeptide antibiotic teicoplanin. Pharmaceuticals. 15, 77–92.
  68. Bereczki I., Csávás M., Szűcs Z., Rőth E., Batta G., Ostorházi E., Naesens L., Borbás A., Herczegh P. (2020) Synthesis of antiviral perfluoroalkyl derivatives of teicoplanin and vancomycin. ChemMedChem. 15, 1661–1671.
  69. Коцца Д., Фортуна М., Меггио Ф., Сарно С., Куббутат М.Х.Д., Тотцке Ф., Шаехтеле С., Пинна Л.А., Олсуфьева Е.Н., Преображенская М.Н. (2018) Гидрофобные производные гликопептидных антибиотиков как новый класс ингибиторов протеинкиназ. Биохимия. 83, 1523–1533.
  70. Ma L., Li Y., Shi T., Zhu Z., Zhao J., Xie Y., Wen J., Guo S., Wang J., Ding J., Liang C., Shan G., Li Q., Ge M., Cena S. (2023) Teicoplanin derivatives block spike protein mediated viral entry as pan-SARS-CoV-2 inhibitors. Biomed. Pharmacother. 158, 114213–114223.
  71. Ghosh M., Miller P.A., Miller M.J. (2020) Antibiotic repurposing: bis-catechol- and mixed ligand (bis-catechol- mono-hydroxamate)-teicoplanin conjugates are active against multidrug resistant Acinetobacter baumannii. J. Antibiot. 73(3), 152–157.
  72. Hanckok R.E.W., Farmer S.W. (1993) Mechanism of uptake of degluco-teicoplanin amide derivatives across outer membranes of Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa, Antimicrob. Agents Chemother. 37(3), 453–456.
  73. Yarlagadda V., Manjunath G.B., Sarkar P., Akkapeddi P., Paramanandham K., Shome B.R., Ravikumar R., Haldar J. (2016) Glycopeptide antibiotic to overcome the intrinsic resistance of gram-negative bacteria. ACS Infect. Dis. 2(2), 132–139.
  74. Acharya Y., Bhattacharyya S., Dhanda, G., Haldar J. (2022) Emerging roles of glycopeptide antibiotics: moving beyond gram-positive bacteria. ACS Infect. Dis. 8, 1–28.
  75. Antonoplis A., Zang X., Wegner T., Wender P.A., Cegelski L. (2019) A vancomycin-arginine conjugate inhibits growth of carbapenem-resistant E. coli and targets cell-wall synthesis. ACS Chem. Biol. 14(9), 2065–2070.
  76. Chosy M.B., Sun J., Rahn H.P., Liu X., Brčić J., Wender P.A., Cegelski L. (2024) Vancomycin-polyguanidino dendrimer conjugates inhibit growth of antibiotic-resistant gram-positive and gram-negative bacteria and eradicate biofilm-associated S. aureus. ACS Infect Dis. 10(2), 384–397.
  77. Тевяшова А.Н., Олсуфьева Е.Н., Преображенская М.Н. (2015) Создание антибиотиков двойного действия как путь поиска новых перспективных лекарственных препаратов. Успехи химии. 84, 61–97.
  78. Koh A.J.J., Thombare V., Hussein M., Rao G.G., Li J., Velkov T. (2023) Bifunctional antibiotic hybrids: a review of clinical candidates. Front. Pharmacol. 14, 1158152.
  79. Long D.D., Aggen J.B., Chinn J., Choi S.K., Christensen B.G., Fatheree P.R., Green D., Hegde S.S., Judice J.K., Kaniga K., Krause K.M., Leadbetter M., Linsell M.S., Marquess D.G., Moran E.J., Nodwell M.B., Pace J.L., Trapp S.G., Turner S.D. (2008) Exploring the positional attachment of glycopeptide/β-lactam heterodimers. J. Antibiot. 61, 603–614.
  80. Tevyashova A.N., Bychkova E.N., Korolev A.M., Isakova E.B., Mirchink E.P., Osterman I.A., Erdei R., Szücs Z., Batta G. (2019) Synthesis and evaluation of biological activity for dual-acting antibiotics on the basis of azithromycin and glycopeptides. BMCL. 29, 276–280.
  81. Solyev P.N., Isakova E.B., Olsufyeva E.N. (2023) Antibacterial conjugates of kanamycin a with vancomycin and eremomycin: biological activity and a new MS-fragmentation pattern of Cbz-protected amines. Antibiot. 12, 894–904.
  82. Surur A.S., Sun D. (2021) Macrocycle-antibiotic hybrids: a path to clinical candidates. Approaches to overcoming bacterial resistance using the example of chemical design of glycopeptide antibiotics of the vancomycin-teicoplanin group. Front. Chem. 9, 659845.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Структуры природных гликопептидов: ванкомицина (1), тейкопланина А2-2 (2) и эремомицина (3).

Скачать (185KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Взаимодействие агликона ванкомицина (4) с пептидом Ac2-Lys-D-Ala-D-Ala (Ка ~105 М–1) (а) и депсипептидом Ac2-Lys-D-Ala-D-Lac (Ка ~102 М–1) (б). Схема механизма чувствительности (S) и устойчивости (R) E. spp. к ванкомицину (1) (в). Пунктирными линиями показаны водородные связи, стрелками – отталкивание между атомами кислорода молекулы антибиотика и мишени.

Скачать (284KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Основные пути химической трансформации гликопептидных антибиотиков на примере эремомицина (3). Цветными стрелками показаны модификации целой молекулы, черными – реакции частичной деградации.

Скачать (154KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Модель Стюарта–Бриглеба комплекса эремомицина (3) (цветные атомы) с лигандом Ac2-L–Lys-D-Ala-D-Ala (атомы белого цвета).

Скачать (106KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Структуры производных эремомицина (3a-c), модифицированных по АК1 (а) и по АК1 и АК3 (б). Bz – бензил.

Скачать (254KB)
Метаданные
7. Рис. 6. Превращения агликонов гликопептидов по аминокислотным остаткам АК1 и АК1/АК3 (соединения 5a–c и 6b–d) и лишенных АК1 и АК3 (соединения 6a и 6e).

Скачать (293KB)
Метаданные
8. Рис. 7. Сокращенная схема получения ключевого промежуточного 4,5-тиоаналога агликона ванкомицина (7a).

Скачать (314KB)
Метаданные
9. Рис. 8. Структуры 4,5-тиоаналога агликона ванкомицина (7a) и, соответственно, его аминометилено- (NH2-CH2-) и амидинопроизводных (NH(C=NH)-) (7b, 7c).

Скачать (136KB)
Метаданные
10. Рис. 9. Взаимодействие производного ванкомицина (7b) с депсипептидом Ac2-Lys-D-Ala-D-Lac (Ka = 5 × 103 M–1) (а) и с пептидом Ac2-Lys D-Ala-D-Ala (Ka = 4.8 × 103 M–1) (б).

Скачать (345KB)
Метаданные
11. Рис. 10. Модель взаимодействия производного ванкомицина (7c) с депсипептидом Ac2-Lys-D-Ala-D-Lac (Ka = 6.9 × 104 M–1) (а) и пептидом Ac2-Lys-D-Ala-D-Ala (Ka = 7.3 × 104 M–1) (б).

Скачать (124KB)
Метаданные
12. Рис. 11. Структуры производных эремомицина (3a, 3b), хлорэремомицина (13) и его производного оритаванцина (13а).

Скачать (247KB)
Метаданные
13. Рис. 12. Структуры N’-ацильных производных ванкомицина (1a) и далбаванцина (14).

Скачать (244KB)
Метаданные
14. Рис. 13. Структуры производных типа основания Манниха – телаванцина (1b) и эремомицина (3d).

Скачать (154KB)
Метаданные
15. Рис. 14. Формула соединений (3d–f), приведенных в табл. 1.

Скачать (118KB)
Метаданные
16. Рис. 15. Структуры карбоксамидных аналогов эремомицина (3g–3m) и де-Cl-F-оритаванцина (13b).

Скачать (360KB)
Метаданные
17. Рис. 16. Модели взаимодействия 19F-содержащих аналогов эремомицина (3j) (а) и хлорэремомицина (13b) (б) с фрагментами пептидогликана интактной клетки Staphylococcus aureus c пептидной ножкой D-iso-Gln-L-Ala и, соответственно, с мостиком –(Gly)5-, полученные методом REDOR. Прямой синей стрелкой указаны 19F-содержащие гидрофобные радикалы (выделены зеленым) антибиотиков.

Скачать (429KB)
Метаданные
18. Рис. 17. Предполагаемая модель механизмов действия ванкомицина (1) (a) и производных гликопептидов, содержащих гидрофобный заместитель (3d–3j, а также 3l, 13a, 13b) (б). Ингибирование ванкомицином (1) стадии транспептидации в случае (а) незначительно, поэтому не показано.

Скачать (355KB)
Метаданные
19. Рис. 18. Производные ванкомицина (1c, 1d), содержащие гидрофобный радикал и положительно заряженную группу.

Скачать (130KB)
Метаданные
20. Рис. 19. Модель образования гомодимера эремомицина (3). R1–R7 – боковые радикалы пептидного кора антибиотика. Пунктиром обозначены водородные связи между HN- и CO-группами пептидных цепей двух молекул антибиотика.

Скачать (171KB)
Метаданные
21. Рис. 20. Модельная схема, показывающая близость 15N-амидных групп эремомицина (3m) к 13C атомам пептидного фрагмента пептидогликана интактной клетки S. aureus, измеренную методом REDOR. Пунктиром показаны расстояния в Å.

Скачать (71KB)
Метаданные
22. Рис. 21. Производные агликонов эремомицина (5d, e) и тейкопланина 6e–h, обладающие противовирусной активностью, и 5d, 6f–h, подавляющие киназную активность.

Скачать (223KB)
Метаданные
23. Рис. 22. Структуры цефилаванцина (1c) и конъюгатов эремомицина с азитромицином (3n) и с 3,6’-ди-Bz-оксикарбонилканамицином А (3o).

Скачать (268KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2024