Kazan medical journalKazan medical journalКазанский медицинский журнал0368-48142587-9359Eco-Vector780510.17816/KMJ2018-030Theoretical and clinical medicineТеоретическая и клиническая медицинаResearch ArticleClinical and pathogenetic interrelation between molecular regulation of apoptosis and cell differentiation in osteoarthritisКлинико-патогенетические взаимосвязи молекулярной регуляции апоптоза и клеточной дифференцировки при остеоартритеKabalykM AКабалыкМаксим АлександровичMaxi_maxim@mail.ruPlekhovaN GПлеховаНаталья ГеннадьевнаMaxi_maxim@mail.ruLagurevaA VЛагуреваАлександра ВикторовнаMaxi_maxim@mail.ruSunyaykinA BСуняйкинАлексей БорисовичMaxi_maxim@mail.ruPacific State Medical UniversityТихоокеанский государственный медицинский университет15022018991VOL 99, NO1 (2018)ТОМ 99, №1 (2018)303606022018Copyright ©; 2018, Kabalyk M.A., Plekhova N.G., Lagureva A.V., Sunyaykin A.B.Copyright ©; 2018, Кабалык М.А., Плехова Н.Г., Лагурева А.В., Суняйкин А.Б.2018Kabalyk M.A., Plekhova N.G., Lagureva A.V., Sunyaykin A.B.Кабалык М.А., Плехова Н.Г., Лагурева А.В., Суняйкин А.Б.http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0https://kazanmedjournal.ru/kazanmedj/article/view/7805

Aim. To determine clinical and pathogenetic relationship between the levels of apoptosis and growth and differentiation regulation (growth inhibitor 1 induced by oxidative stress, growth/differentiation factor 5) in osteoarthritis.

Methods. In a rheumatology office of Vladivostok polyclinic №3 65 patients with knee osteoarthritis Kellgren grade 1-4 aged 66.5±8.0 years were examined. 25 healthy volunteers matched by sex and age without clinical and radiologic manifestations of osteoarthritis were included into control group. To measure concentration of the studied molecules in study patients’ blood, ELISA method was used.

Results. Patients with osteoarthritis compared to control group had statistically significantly increased levels of Fas, growth/differentiation factor 5 and ratio of growth/differentiation factor 5/growth inhibitor 1 induced by oxidative stress. Fas levels were significantly lower in late stages 2-4 of osteoarthritis compared to stages 1 and 2. Growth/differentiation factor 5 level was lower in patients with stage 3-4 of osteoarthritis compared to stages 1 and 2. As radiologic signs of osteoarthritis progressed, decrease of the ratio of growth/differentiation factor 5/growth inhibitor 1 induced by oxidative stress, was registered which was significantly lower in stages 2 and 3 compared to stage 1.

Conclusion. Extrinsic pathway of apoptosis plays a big role in forming pain syndrome in osteoarthritis, and its maintenance is provided by other mechanisms which include influence of oxidative stress via inhibition of cell cycle mediated by growth inhibitor 1 induced by oxidative stress, reduced involvement of growth/differentiation factor 5 in differentiation processes and regulation of protein synthesis of extracellular cartilaginous tissue matrix.

Цель. Установить клинико-патогенетические закономерности между уровнями апоптоза и регуляторами роста и дифференцировки (ингибитором роста 1, индуцированным оксидативным стрессом; фактором роста и дифференцировки 5) при остеоартрите.

Методы. В условиях ревматологического кабинета Владивостокской поликлиники №3 были обследованы 65 пациентов с остеоартритом коленных суставов I-IV стадий по Kellgren в возрасте 66,5±8,0 лет. В качестве группы сравнения в исследование были включены 25 добровольцев, сопоставимых с основной группой по полу и возрасту, не имевших клинических и рентгенологических проявлений остеоартрита. Для определения концентраций искомых молекул в крови пациентов, включённых исследование, использовали иммуноферментный анализ.

Результаты. У больных остеоартритом по сравнению с группой контроля отмечены статистически значимые повышения уровней Fas, фактора роста и дифференцировки 5 и соотношения «фактор роста и дифференцировки 5/ингибитор роста 1, индуцированный оксидативным стрессом». Показатели Fas были достоверно ниже на «поздних» III-IV стадиях остеоартрита по сравнению с I и II стадиями. Уровень фактора роста и дифференцировки 5 имел более низкие значения у больных с III-IV стадиями остеоартрита по сравнению с I и II. По мере прогрессирования рентгенологических симптомов остеоартрита зарегистрировано снижение соотношения «фактор роста и дифференцировки 5/ингибитор роста 1, индуцированный оксидативным стрессом», которое было достоверно ниже на II и III стадиях по сравнению с I стадией.

Вывод. Внешний путь апоптоза имеет большое значение при формировании болевого синдрома при остеоартрите, а его поддержание реализуется по другим механизмам, к которым можно отнести влияние оксидативного стресса через опосредованное ингибитором роста 1, индуцированным оксидативным стрессом, угнетение клеточного цикла, снижение участия фактора роста и дифференцировки 5 в процессах дифференцировки и регуляции синтеза белков внеклеточного матрикса хрящевой ткани.

osteoarthritisapoptosiscell differentiationoxidative stressостеоартритапоптозклеточная дифференцировкаоксидативный стрессKabalyk M.A. Biomarkers of subchondral bone remodeling in osteoarthritis. Tikhookeanskiy meditsinskiy zhurnal. 2017; (1): 36–41. (In Russ.)Кабалык М.А. Биомаркёры и участники ремоделирования субхондральной кости при остеоартрозе. Тихоокеанский мед. ж. 2017; (1): 36-41. DOI: 10.17238/PmJ1609-1175.2017.1.37-41.Aigner T., Rose J., Martin J. et al. Aging theories of primary osteoarthritis: from epidemiology to molecular biology. Rejuvenation Res. 2004; 7 (2): 134–145. DOI: 10.1089/1549168041552964.Aigner T., Rose J., Martin J. et al. Aging theories of primary osteoarthritis: from epidemiology to molecular biology. Rejuvenation Res. 2004; 7 (2): 134-145. DOI: 10.1089/1549168041552964.Davydov D.A., Avdalyan A.M., Agadzhanyan V.V. et al. Analysis of proliferative activity and apoptosis of cells of the femoral head bone in various etiological forms of osteoarthritis. Politravma. 2016; (4): 69–75. (In Russ.)Давыдов Д.А., Авдалян А.М., Агаджанян В.В. и др. Анализ пролиферативной активности и апоптоза клеток костной ткани головки бедра при различных этиологических формах остеоартроза. Политравма. 2016; (4): 69-75.Musumeci G., Castrogiovanni P., Trovato F.M. et al. Biomarkers of chondrocyte apoptosis and autophagy in osteoarthritis. Int. J. Mol. Sci. 2015; 16 (9): 20560–20575. DOI: 10.3390/ijms160920560.Musumeci G., Castrogiovanni P., Trovato F.M. et al. Biomarkers of chondrocyte apoptosis and autophagy in osteoarthritis. Int. J. Mol. Sci. 2015; 16 (9): 20560-20575. DOI: 10.3390/ijms160920560.Schneider N., Mouithys-Mickalad A., Lejeune J.P. et al. Oxygen consumption of equine articular chondrocytes: influence of applied oxygen tension and glucose concentration during culture. Cell Biol. Int. 2007; 31: 878–886. DOI: 10.1016/j.cellbi.2007.02.002.Schneider N., Mouithys-Mickalad A., Lejeune J.P. et al. Oxygen consumption of equine articular chondrocytes: influence of applied oxygen tension and glucose concentration during culture. Cell Biol. Int. 2007; 31: 878-886. DOI: 10.1016/j.cellbi.2007.02.002.Kabalyk M.A., Gel’cer B.I., Osipov A.L., Fadeev M.F. Heat shock proteins — participants in osteoarthrosis pathogenesis. Kazanskiy meditsinskiy zhurnal. 2016; 97 (5): 744–749. (In Russ.)Кабалык М.А., Гельцер Б.И., Осипов А.Л., Фадеев М.Ф. Белки теплового шока - участники патогенеза остеоартроза. Казанский мед. ж. 2016; 97 (5): 744-749. DOI: 10.17750/KMJ2016-744.Dubikov A.I., Belogolovykh L.A., Medved’ E.E. The role of apoptosis in pathogenesis of rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2005; 43 (1): 64–68. (In Russ.)Дубиков А.И., Белоголовых Л.А., Медведь Е.Э. Роль апоптоза в патогенезе ревматоидного артрита и остеоартроза. Науч.-практ. ревматол. 2005; 43 (1): 64-68. . DOI: 10.14412/1995-4484-2005-560.Tchetina E.V., Poole A.R., Zaitseva E.M., et al. Differences in mTOR (mammalian target of rapamycin) gene expression in the peripheral blood and articular cartilages of osteoarthritic patients and disease activity. Arthritis. 2013; 2013: 461486. DOI: 10.1155/2013/461486.Chetina E.V., Markova G.A., Taskina E.A. et al. Molecular mechanisms of pain regulation in patients with osteoarthritis. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2016; 54 (4): 424–431. (In Russ.)Четина Е.В., Маркова Г.А., Таскина Е.А. и др. Молекулярные механизмы регуляции боли у больных остеоартрозом. Науч.-практ. ревматол. 2016; 54 (4): 424-431. DOI: 10.14412/1995-4484-2016-424-431.Yang X., Shang H., Katz A., Li X. A modified aggregate culture for chondrogenesis of human adipose-derived stem cells genetically modified with growth and differentiation factor 5. Biores. Open Access. 2013; 2 (4): 258–265. DOI: 10.1089/biores.2013.0014.Yang X., Shang H., Katz A., Li X. A modified aggregate culture for chondrogenesis of human adipose-derived stem cells genetically modified with growth and differentiation factor 5. Biores. Open Access. 2013; 2 (4): 258-265. DOI: 10.1089/biores.2013.0014.Khan I.M., Redman S.N., Williams R. et al. The development of synovial joints. Curr. Top. Dev. Biol. 2007; 79: 1–36. DOI: 10.1016/S0070-2153(06)79001-9.Khan I.M., Redman S.N., Williams R. et al. The development of synovial joints. Curr. Top. Dev. Biol. 2007; 79: 1-36. DOI: 10.1016/S0070-2153(06)79001-9.Kabalyk M.A. Textural characteristics of the subchondral bone in osteoarthritis. Kazanskiy meditsinskiy zhurnal. 2016; 97 (4): 518–523. (In Russ.)Кабалык М.А. Текстурные характеристики субхондральной кости при остеоартрозе. Казанский мед. ж. 2016; 97 (4): 518-523. DOI: 10.17750/KMJ2016-518.Alexander T.H., Sage A.B., Chen A.C. et al. Insulin-like growth factor-I and growth differentiation factor-5 promote the formation of tissue-engineered human nasal septal cartilage. Tissue. Eng. Part. C. Methods. 2010; 16 (5): 1213–1221. DOI: 10.1089/ten.TEC.2009.0396.Alexander T.H., Sage A.B., Chen A.C. et al. Insulin-like growth factor-I and growth differentiation factor-5 promote the formation of tissue-engineered human nasal septal cartilage. Tissue. Eng. Part. C. Methods. 2010; 16 (5): 1213-1221. DOI: 10.1089/ten.TEC.2009.0396.Brennan M.S., Matos M.F., Richter K.E. et al. The NRF2 transcriptional target, OSGIN1, contributes to monomethyl fumarate-mediated cytoprotection in human astrocytes. Sci. Rep. 2017; 7: 42054. DOI: 10.1038/srep42054.Brennan M.S., Patel H., Allaire N. et al. Pharmacodynamics of dimethyl fumarate are tissue specific and involve NRF2-dependent and -independent mechanisms. Antioxid. Redox. Signal. 2016; 24 (18): 1058–1071. DOI: 10.1089/ars.2015.6622.Brennan M.S., Patel H., Allaire N. et al. Pharmacodynamics of dimethyl fumarate are tissue specific and involve NRF2-dependent and -independent mechanisms. Antioxid. Redox. Signal. 2016; 24 (18): 1058-1071. DOI: 10.1089/ars.2015.6622.Dubikov A.I., Kabalyk M.A., Koretskyja T.Yu. Microcrystalline stress in the pathogenesis of osteoarthritis. Terapevticheskiy arkhiv. 2016; 88 (5): 32–36. (In Russ.)Дубиков А.И., Кабалык М.А., Корецкая Т.Ю. Микрокристаллический стресс в патогенезе остеоартроза. Терап. арх. 2016; 88 (5): 32-36. DOI: 10.17116/terarkh201688532-36.Liu Z., Shen J., Pu K. et al. GDF5 and BMP2 inhibit apoptosis via activation of BMPR2 and subsequent stabilization of XIAP. Biochim. Biophys. Acta. 2009; 1793 (12): 1819–1827. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2009.09.012.Liu Z., Shen J., Pu K. et al. GDF5 and BMP2 inhibit apoptosis via activation of BMPR2 and subsequent stabilization of XIAP. Biochim. Biophys. Acta. 2009; 1793 (12): 1819-1827. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2009.09.012.Krieglstein K., Suter-Crazzolara C., Hötten G. et al. Trophic and protective effects of growth/differentiation factor 5, a member of thetransforming growth factor-beta superfamily, on midbrain dopaminergic neurons. J. Neurosci. Res. 1995; 42 (5): 724–732.Krieglstein K., Suter-Crazzolara C., Hötten G. et al. Trophic and protective effects of growth/differentiation factor 5, a member of thetransforming growth factor-beta superfamily, on midbrain dopaminergic neurons. J. Neurosci. Res. 1995; 42 (5): 724-732.Federico A., Cardaioli E., Da Pozzo P. et al. Mitochondria, oxidative stress and neurodegeneration. J. Neurol. Sci. 2012; 322 (1–2): 254–262. DOI: 10.1016/j.jns.2012.05.030.Federico A., Cardaioli E., Da Pozzo P. et al. Mitochondria, oxidative stress and neurodegeneration. J. Neurol. Sci. 2012; 322 (1-2): 254-262. DOI: 10.1016/j.jns.2012.05.030.Rezaei M., Rasekh H.R., Ahmadiani A., Pourahmad J. Involvement of subcellular organelles in inflammatory pain-induced oxidative stress and apoptosis in the rat hepatocytes. Arch. Iran. Med. 2008; 11 (4): 407–417. DOI: 08114/AIM.0012.Rezaei M., Rasekh H.R., Ahmadiani A., Pourahmad J. Involvement of subcellular organelles in inflammatory pain-induced oxidative stress and apoptosis in the rat hepatocytes. Arch. Iran. Med. 2008; 11 (4): 407-417. DOI: 08114/AIM.0012.Liang Q., Wang X.P., Chen T.S. Resveratrol protects rabbit articular chondrocyte against sodium nitroprusside-induced apoptosis via scavenging ROS. Apoptosis. 2014; 19 (9): 1354–1363. DOI: 10.1007/s10495-014-1012-1.Liang Q., Wang X.P., Chen T.S. Resveratrol protects rabbit articular chondrocyte against sodium nitroprusside-induced apoptosis via scavenging ROS. Apoptosis. 2014; 19 (9): 1354-1363. DOI: 10.1007/s10495-014-1012-1.