BACKGROUND: The search for novel compounds that exert a positive impact on liver morphology and function having a beneficial effect on carbohydrate and lipid metabolism remains an urgent research priority.
AIM: This work aimed to evaluate the effect of a novel thienopyridine derivative on liver structure in rats with diet-induced obesity.
MATERIAL AND METHODS: A novel thienopyridine derivative AZ-020 was selected through in silico screening using online platforms based on its potential effects on the liver, as well as carbohydrate and lipid metabolism. An in vivo study was conducted in Wistar rats, which were randomized into five groups (8 per group): an intact group (maintained under standard conditions), control group (received excess palm oil 30 g/kg for 8 weeks), two reference groups (rats on high-fat diet received either metformin 300 mg/kg or vildagliptin 8 mg/kg during 2 weeks), and a test group (received AZ-020 1 mg/kg for 2 weeks under the same diet). Liver structure was assessed using histological and morphometric analyses, including hepatocyte count, binucleated hepatocyte count per field of view, hepatocyte size, hepatocyte cytoplasmic and nuclear area, and hepatocyte nuclear-to-cytoplasmic ratio. Statistical evaluation was performed using the fourfold table method with Pearson’s χ2 test, normalized Pearson’s test, Yates’ correction, and Fisher’s exact test. Parametric statistical methods and Student’s t-test were applied to morphometric data with normal distribution.
RESULTS: Administration of AZ-020 normalized liver histoarchitecture disrupted by prolonged dietary overload and confirmed a positive trend in key morphometric parameters of hepatocytes compared with the control group. A statistically significant 1.7-fold increase (66%) in binucleated hepatocyte count (an essential marker of liver regeneration) was observed following AZ- 020 administration. Treatment with AZ-020 led to normalization of the nuclear-to-cytoplasmic ratio, which showed a statistically significant 16% decrease compared with the control group. In the test group (treated with AZ-020), hepatocyte cytoplasmic area was 76.04 ± 0.35 μm2 (vs. 75.54 ± 0.31 μm2 in the control group, p = 0.0186); nuclear area was 11.13 ± 0.24 μm2 (vs. 13.9 ± 0.3 μm2, p < 0.001); and average hepatocyte area was 87.17 ± 0.59 μm2 (vs. 89.44 ± 0.61 μm2, p < 0.001).
CONCLUSION: The novel thienopyridine derivative with the laboratory code AZ-020, which belongs to the cyanothioacetamide class, demonstrated hepatoprotective effects in an experimental model of liver damage and metabolic disturbances.
Актуальность. Поиск новых препаратов, оказывающих положительное влияние на морфофункциональное состояние печени при одновременном благоприятном воздействии на углеводный и липидный обмен, является актуальной задачей.
Цель. Изучение влияния нового производного тиенопиридина на структуру печени крыс с диет-индуцированным ожирением.
Материал и методы. Исследованиями in silico с помощью онлайн-сервисов отобрали новое производное тиенопиридина с шифром AZ-020, перспективное в плане влияния на состояние печени, углеводный и липидный обмен. In vivo осуществили исследование на крысах линии Wistar, которые распределены на пять групп по восемь особей: интактная (стандартные условия содержания), контрольная [животные получали избыточное количество пальмового масла в дозе 30 г/кг в течение 8 нед), две группы сравнения (животные на фоне высокожирового питания получали в течение 2 нед метформин в дозе 300 мг/кг (первая группа сравнения) или вилдаглиптин по 8 мг/кг (вторая группа сравнения)], опытная группа (животные на фоне высокожирового питания получали в течение 2 нед AZ-020 по 1 мг/кг). Посредством морфологических и морфометрических методов изучали структурное состояние печени, её морфометрические показатели (число гепатоцитов, количество двуядерных гепатоцитов в поле зрения, размер гепатоцитов, площадь цитоплазмы и ядер гепатоцитов, ядерно-цитоплазматическое отношение). Для статистической оценки использовали метод четырехпольной таблицы с определением критериев χ2 (Пирсона), нормированный Пирсона, Пирсона с поправкой Йейтса, Фишера. При обработке морфометрических данных, учитывая их нормальное распределение, применяли методы параметрической статистики и t-критерий Стьюдента.
Результаты. При использовании AZ-020 нормализовалась гистоархитектоника печени крыс после её нарушения в результате длительной алиментарной нагрузки, и подтверждена положительная динамика изменения основных морфометрических показателей гепатоцитов в сравнении со значениями в контрольной группе. При применении AZ-020 выявлено значительное статистически значимое (в 1,7 раза, или на 66%) повышение количества двуядерных гепатоцитов как основного показателя регенерации печени. Фармакокоррекция на основе AZ-020 приводила к нормализации ядерно-цитоплазматического отношения, которое статистически значимо снизилось на 16% в сравнении с аналогичным показателем у крыс контрольной группы. У животных опытной группы, которые получали новое соединение AZ-020, площадь цитоплазмы гепатоцитов зафиксировали на уровне 76,04±0,35 мкм2 (75,54±0,31 мкм2 в контроле, р=0,0186), площадь ядер гепатоцитов — 11,13±0,24 мкм2 (с 13,9±0,3 мкм2 в контроле, р=0,000), средний размер гепатоцитов — 87,17±0,59 мкм2 (в сравнении с 89,44±0,61 мкм2 в контроле, р=0,000).
Заключение. Новое производное тиенопиридина из ряда дериватов цианотиоацетамида с лабораторным шифром AZ-020 проявляет гепатопротекторные эффекты в эксперименте при моделировании метаболических нарушений и повреждения печени.