In the present review professors A.I. Razumov and I.V. Zaikonnikova ideas development on the prospects of potential drugs investigation in the class of phosphorylated carboxylic acids are described. The first representative of these compounds, approved for clinical use, became a difenilphosphorylacetic acid hydrazide - the drug phosenazid (diphenizid, phosphabenzide, gidiphen) with a tranquilizing, anti-alcohol, antidepressant and antiepileptic properties. Continuing research, we studied the new series of phosphorylacetohydrazides and found that the 4-dimethylaminophenyl, 2’-chloroethoxyphosphorylacetic acid hydrazide (CAPAH) improves memory and learning in normal and pathological conditions, shows neuroprotective properties, corrects behavioral disorders in double-transgenic mice with the Alzheimer’s disease, has antidepressant properties. Hydrazide of 4-dimethylaminophenyl,2’-chloroethoxyphosphorylacetohydrazide acid has an original mechanism of action, which is its ability to enhance glutamatergic transmission through NMDA-receptors strychnine-insensitive glycine sites; enhances the interaction with the main mediator in the cholinergic synapses through neurokinin NK-1 receptors similar to substance P neuropeptide; has membranolipotropic effect by changing the phosphatidylcholine membrane bilayer organization, what may contribute to the positive effect on the receptors function. Using computer-aided prognosis, design and synthesis of phosphorylacetohydrazides new series and other derivatives of phosphorylated carboxylic acids was made, their nootropic, antidepressant and tranquilizing properties, some aspects of the mechanism of action were investigated, the main pharmacophores were identified and directions in the most promising compounds development were determined. The review also presents the research results analysis on the development of phosphorylacetohydrazides targeted delivery methods using calixarenes and polymer nanoparticles based on interpolyelectrolyte complexes. It is concluded that the development of new phosphorylacetohydrazides and other derivatives of phosphorylated carboxylic acids as potential drugs opens new possibilities of this unique class of compounds.
В представленном обзоре освещено развитие идей профессоров А.И. Разумова и И.В. Заиконниковой о перспективности поиска в классе фосфорилированных карбоновых кислот потенциальных лекарственных средств. Первым представителем таких соединений, разрешённым для клинического применения, стал гидразид дифенилфосфорилуксусной кислоты - препарат фосеназид (дифенизид, фосфабензид, гидифен), обладающий транквилизирующими, антиалкогольными, антидепрессивными и противоэпилептическими свойствами. В продолжение исследований нами были изучены новые ряды фосфорилацетогидразидов и выявлено, что гидразид (4-диметиламинофенил,2’-хлорэтокси)фосфорилуксусной кислоты (КАПАХ) улучшает память и обучение в норме и при патологии, проявляет нейропротективные свойства, корригирует поведенческие нарушения у дабл-трансгенных мышей с болезнью Альцхаймера1, оказывает антидепрессивные свойства. Гидразид (4-диметиламинофенил,2’-хлорэтокси)фосфорилуксусной кислоты имеет оригинальный механизм действия, который заключается в его способности улучшать глутаматергическую передачу через глициновые стрихнин-нечувствительные участки NMDA-рецепторов; усиливать взаимодействие с основным медиатором в холинергических синапсах через нейрокининовые рецепторы NK-1 подобно нейропептиду субстанции Р; оказывать мембранолипотропное действие, изменяя бислойную организацию мембран из фосфатидилхолина, что может способствовать положительному влиянию на функцию рецепторов. С использованием компьютерного прогноза осуществлён дизайн и синтез новых рядов фосфорилацетогидразидов и других производных фосфорилированных карбоновых кислот, исследованы их ноотропные, антидепрессивные и транквилизирующие свойства, некоторые стороны механизма действия, выявлены основные фармакофоры и определены направления в разработке наиболее перспективных соединений. В обзоре представлен также анализ результатов исследований по разработке способов адресной доставки фосфорилацетогидразидов с использованием каликсаренов и полимерных наночастиц на основе интерполиэлектролитных комплексов. Сделано заключение, что развитие направления по разработке новых фосфорилацетогидразидов и других производных фосфорилированных карбоновых кислот как потенциальных лекарственных препаратов открывает всё новые возможности этого уникального класса соединений.