Kazan medical journalKazan medical journalКазанский медицинский журнал0368-48142587-9359Eco-Vector11990910.17816/KMJ119909Experimental medicineЭкспериментальная медицинаResearch ArticleStudy of the effect of phosphorylated carboxylic acids new derivatives on the main behavioral disorders in rats in the valproate model of autismИзучение влияния новых производных фосфорилированных карбоновых кислот на основные поведенческие нарушения у крыс в вальпроатной модели аутизмаhttps://orcid.org/0000-0001-6219-6246NikitinaAnastasiya V.НикитинаАнастасия Вадимовна
Russian Federation

Assistant, Depart. of Pharmacology

асс., каф. фармакологии

namovol@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3515-0845SeminaIrina I.СеминаИрина Ивановна
Russian Federation

D. Sci. (Med.), Prof. Department of Pharmaco­logy; Head, Central Research Laboratory

докт. мед. наук, проф., каф. фармакологии; зав., Центральная научно-исследовательская лаборатория

seminai@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5773-867XNikitinDmitry O.НикитинДмитрий Олегович
Russian Federation

Assistant, Depart. of Pharmacology

асс., каф. фармакологии

Richard4777@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6793-7939VivolanecAnastasia A.ВиволанецАнастасия Алексеевна
Russian Federation

student

студент

vivnastia@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-7666-0326AkhmedievaDiana V.АхмедиеваДиана Валерьевна
Russian Federation

student

студент

adhimaa@yandex.ruKazan State Medical UniversityКазанский государственный медицинский университет110320240104202410522402502412202228122023Copyright ©; 2024, Eco-VectorCopyright ©; 2024, Эко-Вектор2024Eco-VectorЭко-Векторhttps://kazanmedjournal.ru/kazanmedj/article/view/119909

BACKGROUND: Due to the increasing frequency of autism in the population, the complexity of behavioral symptoms, and the need for long-term therapy, it is important to find new safe drugs for the correction of behavioral disorders.

AIM: Studying the possibility of correcting behavioral changes characteristic of autism in rats in the valproate model of autism using new derivatives of phosphorylated carboxylic acids.

MATERIAL AND METHODS: The possibility of correcting behavioral disorders in male and female rats in the valproate model of autism was studied with intraperitoneal administration (7 days) of new derivatives from the group of phosphorylated acetohydrazides (B2, C5) and thiosemicarbazide (T8) in doses of 1/100 LD50 on behavioral tests “Elevated Plus Maze”, “Burying Balls”, “Extended Open Field”. Statistical processing was carried out in the GraphPad prism 8.0.1 program using Student's t-test.

RESULTS: It was found that the most pronounced anxiolytic effect on rats with autism was exerted by the compound 2-[(diphenylphosphoryl)acetyl]-N-phenylhydrazine-1-carbothioamide (T8), increasing by 4.8 times (p=0.033) in females and 4.4 times (p=0.036) in males, the time they spent in open arms in the “Elevated Plus Maze” test. The corrective effect on social behavior in rats with autism was most noted for T8 and B2 [2-ethoxy-2-oxoethanammonium salt (2-ethoxy-2-oxotyl) phenylphosphinic acid], which was characterized by an increase in the time spent with a social object (unfamiliar rat) 6.4 times (p=0.04) and 5.2 times (p=0.039), respectively, in the “Extended open field” method. When assessing the behavior of rats in the valproate model of autism in the “Burying Balls” test, it was found that the use of B2, T8 and C5 reduced the level of stereotypy, reducing the number of buried balls by 1.7 times (p=0.009), 1.5 times (p=0.046 ) and 1.7 times (p=0.011), respectively, compared to rats in the valproate model of autism without treatment.

CONCLUSION: Derivatives of phosphorylated acetohydrazides and thiosemicarbazide have an anxiolytic effect, correct disturbances in social behavior and reduce the severity of stereotypic behavior in rats in the valproate model of autism.

Актуальность. В связи с ростом частоты аутизма в популяции, комплексностью поведенческих симптомов, необходимостью длительной терапии актуально изыскание новых безопасных лекарственных средств для коррекции поведенческих нарушений.

Цель. Изучение возможности коррекции характерных для аутизма поведенческих изменений у крыс в вальпроатной модели аутизма с помощью новых производных фосфорилированных карбоновых кислот.

Материал и методы. Исследована возможность коррекции поведенческих нарушений у самцов и самок крыс в вальпроатной модели аутизма при внутрибрюшинном введении (7 дней) новых производных из группы фосфорилированных ацетогидразидов (В2, С5) и тиосемикарбазидов (Т8) в дозах 1/100 LD50 на поведенческих тестах «Приподнятый крестообразный лабиринт», «Закапывание шариков», «Расширенное открытое поле». Статистическая обработка проведена в программе GraphPad prism 8.0.1 с использованием t-критерия Стьюдента.

Результаты. Установлено, что наиболее выраженное анксиолитическое действие на крыс с аутизмом оказало соединение 2-[(дифенилфосфорил)ацетил]-N-фенилгидразин-1-карботиоамид (Т8), увеличивая в 4,8 раза (p=0,033) у самок и 4,4 раза (р=0,036) у самцов время их пребывания в открытых рукавах в тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт». Корригирующее влияние на социальное поведение у крыс с аутизмом в наибольшей степени было отмечено для Т8 и В2 [2-этокси-2-оксоэтанаммониевая соль (2-этокси-2-оксотил) фенилфосфиновой кислоты], которое характеризовалось увеличением времени пребывания с социальным объектом (незнакомой крысой) в 6,4 раза (р=0,04) и 5,2 раза (р=0,039) соответственно в методе «Расширенное открытое поле». При оценке поведения крыс в вальпроатной модели аутизма в тесте «Закапывание шариков» установлено, что применение В2, Т8 и С5 снижало уровень стереотипности, уменьшая количество закопанных шариков в 1,7 раза (p=0,009), 1,5 раза (p=0,046) и 1,7 раза (р=0,011) соответственно по сравнению с крысами в вальпроатной модели аутизма без лечения.

Вывод. Производные фосфорилированных ацетогидразидов и тиосемикарбазидов оказывают анксиолитическое действие, корригируют нарушения социального поведения и снижают выраженность стереотипного поведения у крыс в вальпроатной модели аутизма.

phosphorylated acetohydrazide derivativesvalproate model of autismanxietyimpaired social behaviorstereotypyфосфорилированные производные ацетогидразидоввальпроатная модель аутизматревожность­нарушение социального поведениястереотипностьИсследование выполнено в рамках государственного задания МЗ РФ «Соединения на основе четырёхкоординированного атома фосфора — оптимальная платформа для создания лекарственных препаратов с комплексным механизмом действия для лечения когнитивных нарушений» (2021–2023).The study was carried out within the framework of the state task of the Ministry of Health of the Russian Federation “Compounds based on a four-coordinated phosphorus atom — an optimal platform for the creation of drugs with a complex mechanism of action for the treatment of cognitive impairment” (2021–2023).Early childhood autism: main symptoms, approaches to correction. Elektronnyy nauchnyy zhurnal VESTNIK “VGPGK”. 2020;(1):46–55. (In Russ.)Шевлякова В.И. Ранний детский аутизм: основные симптомы, подходы к коррекции. Электронный научный журнал ВЕСТНИК «ВГПГК». 2020;(1):46–55.Lai MC, Lombardo MV, Auyeung B, Chakrabarti B, Baron-Cohen S. Sex/gender differences and autism: Setting the scene for future research. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2015;54(1):11–24. DOI: 10.1016/j.jaac.2014.10.003.Goryacheva TG, Nikitina YuV. Rasstroystva autisticheskogo spektra u detey. Metod sensomotornoy korrektsii. Uchebno-metodicheskoe posobie. (Autism spectrum disorders in children. Method of sensorimotor correction. Teaching aid.) M.: Genesis; 2018. 168 p. (In Russ.)Горячева Т.Г., Никитина Ю.В. Расстройства аутистического спектра у детей. Метод сенсомоторной коррекции. Учебно-методическое пособие. М.: Генезис; 2018. 168 с.Cho H, Kim CH, Knight EQ, Oh HW, Park B, Kim DG, Park HJ. Changes in brain metabolic connectivity underlie autistic-like social deficits in a rat model of autism spectrum disorder. Sci Rep. 2017;7(1):13213. DOI: 10.1038/s41598-017-13642-3.Kalinina MA, Kozlovskaya GV, Golubeva NI. Co-treatment with low doses of risperidone and memantine of children autism spectrum disorders. Sovremennaya terapiya v psikhiatrii i nevrologii. 2016;(1):25–29. (In Russ) EDN: VRDDLT.Калинина М.А., Козловская Г.В., Голубева Н.И. Комплексное лечение расстройств аутистического спектра малыми дозами рисперидона и мемантина у детей. Современная терапия в психиатрии и неврологии. 2016;(1);25–29. EDN: VRDDLT.Semina II, Shilovskaya EV, Tarasova RI, Baichurina AZ, Pavlov VA, Tikhonova NA, Garaev RS. Mechanisms of psychotropic action of phosphorylated carboxylic acid hydrazides. Chemical Pharmaceutical Journal. 2002;36(4):3–6. DOI: 10.1023/A:1019807601807.Семина И.И., Шиловская Е.В., Тарасова Р.И., Байчурина А.З., Павлов В.А., Тихонова Н.А., Валеева И.Х., Гараев Р.С. Механизмы психотропного действия гидразидов фосфорилированных карбоновых кислот. Химико-фармацевтический журнал. 2002;36(4):3–6. DOI: 10.1023/A:1019807601807.Semina II, Baychurina AZ. Development of new potential drugs with psychotropic activity among phosphorylacetohydrazides and other phosphorylated carboxylic acids derivatives — priority area of Kazan school of psychopharmacologists. Kazan Medical Journal. 2016;97(1):148–155. (In Russ.) DOI: 10.17750/KMJ2016-148.Семина И.И., Байчурина А.З. Разработка новых потенциальных лекарственных средств с психотропной активностью среди фосфорилацетогидразидов и других производных фосфорилированных карбоновых кислот — приоритетное направление Казанской школы психофармакологов. Казанский медицинский журнал. 2016;97(1):148–155. DOI: 10.17750/KMJ2016-148.Semyonova AA, Lopatina OL, Salmina AB. Autism models and assessment techniques for autistic-like behavior in animals. IP Pavlov Journal of Higher Nervous Activity. 2020;70(2):147–162. (In Russ.) DOI: 10.31857/S0044467720020112.Семёнова А.А., Лопатина О.Л., Салмина А.Б. Модели аутизма и методики оценки аутистически-подобного поведения у животных. Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 2020;70(2):147–162. DOI: 10.31857/S0044467720020112.Schneider T, Przewłocki R. Behavioral alterations in rats prenatally exposed to valproic acid: Animal model of autism. Neuropsychopharmacology. 2005;30(1):80–89. DOI: 10.1038/sj.npp.1300518.Hisle-Gorman E, Susi A, Stokes T, Gorman G, Erdie-Lalena C, Nylund CM. Prenatal, perinatal, and neonatal risk factors of autism spectrum disorder. Pediatr Res. 2018;84(2):190–198. DOI: 10.1038/pr.2018.23.Mony TJ, Lee JW, Dreyfus C, Di Cicco-Bloom E, Lee HJ. Valproic acid exposure during early postnatal gliogenesis leads to autistic-like behaviors in rats. Clin Psychopharmacol Neurosci. 2016;14(4):338–344. DOI: 10.9758/cpn.2016.14.4.338.Rukovodstvo po provedeniyu doklinicheskikh issledovaniy lekarstvennykh sredstv. Chast' 1. (Guidelines for conducting preclinical studies of drugs. Part 1.) Mironova AN, editor. М.: GrifiK; 2012. 944 p. (In Russ.)Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть 1. Под ред. А.Н. Миронова. М.: ГрифиК; 2012. 944 с.Walf AA, Frye CA. The use of the elevated plus maze as an assay of anxiety-related behavior in rodents. Nat Protoc. 2007;2(2):322–328. DOI: 10.1038/nprot.2007.44.Ku KM, Weir RK, Silverman JL, Berman RF, Bauman MD. Behavioral phenotyping of juvenile long-evans and sprague-dawley rats: Implications for preclinical models of autism spectrum disorders. PloS One. 2016;11(6):e0158150. DOI: 10.1371/journal.pone.0158150.Sestakova N, Puzserova A, Kluknavsky M, Bernatova I. Determination of motor activity and anxiety-related behaviour in rodents: Methodological aspects and role of nitric oxide. Interdiscip Toxicol. 2013;6(3):126–135. DOI: 10.2478/intox-2013-0020.Sabatos-DeVito M, Murias M, Dawson G, Howell T, Yuan A, Marsan S, Bernierc RA, Brandt CA, Chawarska K, Dzuira JD, Faja S, Jeste SS, Naples A, Nelsong CA, Shic F, Sugar CA, Webb SJ, McPartland JC. Methodological considerations in the use of Noldus EthoVision XT video tracking of children with autism in multi-site studies. Biol Psychol. 2019;146:107712. DOI: 10.1016/j.biopsycho.2019.05.012.Schneider T, Roman A, Basta-Kaim A, Kubera M, Budziszewska B, Schneider K, Przewłocki R. Gender-specific behavioral and immunological alterations in an animal model of autism induced by prenatal exposure to valproic acid. Psychoneuroendocrinology. 2008;33(6):728–740. DOI: 10.1016/j.psyneuen.2008.02.011.Semina I, Schilovskaya E, Tarasova R, Baychourina A, Pavlov V, Thickhonova N, Garaev R. Mechanism of action of phosphorylacetic acid hydrazides as memory enhancers and neuroptotectors. Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements. 1999;144(1):753–756. DOI: 10.1080/10426509908546354.Nikitin DO, Nikitina AV, Semina II, Baychurina AZ, Sadykova RG, Ovchinnikova AG, Krutov IA, Gabdrakhmanova DF, Burangulova RN, Gavrilova EL. On the question of the psychotropic properties of new derivatives of phosphorylacethydrazides — salts of arylphosphine acids. Modern problems of science and education. 2019;(3):107. (In Russ.)Никитин Д.О., Никитина А.В., Семина И.И., Байчурина А.З., Садыкова Р.Г., Овчинникова А.Г., Крутов И.А., Габдрахманова Д.Ф., Бурангулова Р.Н., Гаврилова Е.Л. К вопросу о психотропных свойствах новых производных фосфорилацетогидразидов — солей арилфосфиновых кислот. Современные проблемы науки и образования. 2019;(3):107–107.Zeidán-Chuliá F, de Oliveira BH, Salmina AB, Casanova MF, Gelain DP, Noda M, Moreira JC. Altered expression of Alzheimer’s disease-related genes in the cerebellum of autistic patients: A model for disrupted brain connectome and therapy. Cell Death Dis. 2014;5(5):e1250. DOI: 10.1038/cddis.2014.227.Nicolini C, Fahnestock M. The valproic acid-induced rodent model of autism. Exp Neurol. 2018;299:217–227. DOI: 10.1016/j.expneurol.2017.04.01726.3310.Kim KC, Kim P, Go HS, Choi CS, Park JH, Kim HJ, Ryu JH. Male specific alteration in excitatory postsynaptic development and social interaction in prenatal valproic acid exposure model of autism spectrum disorder. J Neurochem. 2013;124(6):832–843.Semina II, Valeeva EV, Nikitin DO, Baichurina AZ, Nikitina AV, Shilovskaya EV, Kravtsova OA. Sex differences in rats in the valproate autism model: disorders in social behavior and changes in Drd1 gene expression in different brain structures. Zhurnal vysshey nervnoy deyatel'nosti im IP Pavlova. 2022;72(6):862–879. (In Russ.) DOI: 10.31857/S0044467722060089.Семина И.И., Валеева Е.В., Никитин Д.О., Байчурина А.З., Никитина А.В., Шиловская Е.В., Кравцова О.А. Половые различия у крыс в вальпроатной модели аутизма: нарушение социального поведения и изменение экспрессии гена Drd1 в различных структурах мозга. Журнал вышей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 2022;72(6):862–879. DOI: 10.31857/S0044467722060089.Blackford JU, Pine DS. Neural substrates of childhood anxiety disorders: A review of neuroimaging findings. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am. 2012;21(3):501–525. DOI: 10.1016/j.chc.2012.05.002.Carlisi CO, Robinson OJ. The role of prefrontal-subcortical circuitry in negative bias in anxiety: Translational, developmental and treatment perspectives. Brain Neurosci Adv. 2018;2:2398212818774223. DOI: 10.1177/2398212818774223.