Background. Cognitive disorders are often the main symptom of neurological and mental diseases. Given the variety of mechanisms for the development of these changes, it is necessary to search for and develop new drugs.
Aim. An experimental study of the behavioral effects of new derivatives of phosphorus-containing compounds with amino acid and triazolethione fragments as potential agents that improve memory and cognitive functions.
Material and methods. A computer prediction of the activity of 43 compounds (the Prediction Activity Spectral of Substances and Pharma expert programs) and the selection of 5 active compounds were carried out. The compounds were studied on 140 outbred male mice (14 groups, n=10) and 100 male Wistar rats (10 groups, n=10) in the “T-maze” and “Morris water maze” behavioral tests when administered intraperitoneally in doses 1/100 and 1/50 LD50 for 14 days. A comparative analysis with memantine (10 mg/kg), piracetam (100 mg/kg) and the structural analogue of the 2-chloroethoxy-para-N-dimethylaminophenylphosphorylacetohydrazide compounds (10 mg/kg) was carried out. Statistical processing was performed using the GraphPad prism 8.0.1 program with the calculation of Student's t-test.
Results. The mnemotropic activity of N-substituted ammonium salts of arylphosphinic acids and phosphorylated derivatives of thiosemicarbazides was shown, the most effective representatives of which, 2-ethoxy-2-oxoethanammonium salt (2-ethoxy-2-oxotyl)(4-tolyl) of phosphinic acid (AH15) and 2-[(diphenyl phosphoryl)acetyl]-N-phenylhydrazine-1-carbothioamide (T8), reduced the time of searching for a feeder in the “T-maze” by 2.0 and 4.3 times, respectively (p <0.05). A similar effect was observed in the Morris Water Maze, where the use of substances T8 and 2-ethoxy-2-oxoethanammonium salt (2-ethoxy-2-oxotil)(4-chlorophenyl) of phosphinic acid (B3) on the 4th day of administration led to an increase in the time spent by rats in the platform area by 1.8 and 1.6 times (p <0.05), respectively, and on the 14th day — by 1.5 times (p <0.05). Memantine and piracetam were only effective after 14 days of administration.
Conclusion. Compounds of the series of N-substituted ammonium salts of arylphosphinic acids and phosphorylated derivatives of thiosemicarbazides improve memory and learning processes in experimental rodents with a single and 14-day application, showing significant advantages over memantine and piracetam.
Актуальность. Когнитивные расстройства нередко бывают основным симптомом неврологических и психических заболеваний. Учитывая многообразие механизмов развития этих изменений, необходимы поиск и разработка новых лекарственных средств.
Цель. Исследование в эксперименте поведенческих эффектов новых производных фосфорсодержащих соединений с аминокислотными и триазолтионными фрагментами как потенциальных средств, улучшающих память и когнитивные функции.
Методы. Проведён компьютерный прогноз активности 43 соединений (программы Prediction Activity Spectral of Substances и Pharma Expert), отобраны 5 активных веществ. Соединения изучены на 140 беспородных мышах-самцах (14 групп, n=10) и 100 крысах-самцах Wistar (10 групп, n=10) в поведенческих ¬тестах «Т-образный лабиринт» и «Водный лабиринт Морриса» при внутрибрюшинном введении в дозах 1/100 и 1/50 LD50 в течение 14 дней. Проведён сравнительный анализ с мемантином (10 мг/кг), пирацетамом (100 мг/кг) и структурным аналогом соединений 2-хлорэтокси-пара-N-диметиламинофенилфосфорилацето-гидразидом (10 мг/кг). Статистическую обработку проводили в программе GraphPad prism 8.0.1 с вычислением t-критерия Стьюдента.
Результаты. Показана мнемотропная активность N-замещённых аммонийных солей арилфосфиновых кислот и фосфорилированных производных тиосемикарбазидов, наиболее эффективные представители которых, 2-этокси-2-оксоэтанаммониевая соль (2-этокси-2-оксотил)(4-толил)фосфиновой кислоты (АН15) и 2-[(дифенилфосфорил)ацетил]-N-фенилгидразин-1-карботиоамид (Т8) уменьшали время поиска кормушки в «Т-образном лабиринте» в 2,0 и 4,3 раза соответственно (p <0,05). Аналогичный эффект наблюдали в «Водном лабиринте Морриса», где применение веществ Т8 и 2-этокси-2-оксоэтанаммониевая соль (2-этокси-2-оксотил)(4-хлорфенил)фосфиновой кислоты (В3) приводило к увеличению времени пребывания крыс в зоне платформы в 1,8 и 1,6 раза (p <0,05) соответственно, а на 14-й день — в 1,5 раза (р <0,05). Мемантин и пирацетам эффективны только при 14-дневном введении.
Вывод. Соединения рядов N-замещённых аммонийных солей арилфосфиновых кислот и фосфорилированных производных тиосемикарбазидов улучшают процессы памяти и обучения на экспериментальных грызунах при однократном и 14-дневном применении, проявляя значимые преимущества перед мемантином и пирацетамом.