Kazan medical journalKazan medical journalКазанский медицинский журнал0368-48142587-9359Eco-Vector10531010.17816/KMJ105310Theoretical and clinical medicineТеоретическая и клиническая медицинаResearch ArticleAssociation of p53 protein expression with the presence of a 17p13 locus deletion of the TP53 gene and with the survival of patients with diffuse large B-cell lymphomaСвязь экспрессии белка р53 с наличием делеции локуса 17р13 гена ТР53 и выживаемостью пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомойhttps://orcid.org/0000-0001-5949-78658444-6740SarpovaMariia V.СарповаМария Вадимовна
Russian Federation

Researcher, Laboratory of Pathomorphology

научный сотрудник, лаборатория патоморфологии

marisarpova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1045-2011572226530849663-3399VaneevaElena V.ВанееваЕлена Викторовна
Russian Federation

Researcher, Laboratory of Pathomorphology

научный сотрудник, лаборатория патоморфологии

vaneeva@niigpk.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8688-1344559200483006301-6557DiakonovDmitry A.ДьяконовДмитрий Андреевич
Russian Federation

M.D., Cand. Sci. (Med.), Head, Laboratory of Pathomorphology

канд. мед. наук, зав. лаб., лаборатория патоморфологии

dyakonov@niigpk.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2054-2870558937347008058-3942RosinVitaly A.РосинВиталий Анатольевич
Russian Federation

M.D., Cand. Sci. (Med.), Senior Researcher, Laboratory of Pathomorphology

канд. мед. наук, ст. научн. сотр., лаборатория патоморфологии

rosin@niigpk.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8639-719XSamarinaSvetlana V.СамаринаСветлана Валерьевна
Russian Federation

M.D., Head, Clinical Diagnostic Depart.

зав., клинико-диагностическое отделение

samarina@niigpk.ruKirov Research Institute of Hematology and Blood Transfusion of the Federal Medical and Biological AgencyКировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови Федерального медико-биологического агентстваKirov Research Institute of Hematology and Blood Transfusion of the Federal Medical and Biological AgencyКировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови Федерального медико-биологического агентства,01022023104138460104202203112022Copyright ©; 2023, Eco-VectorCopyright ©; 2023, Эко-Вектор2023Eco-VectorЭко-Векторhttps://kazanmedjournal.ru/kazanmedj/article/view/105310

Background. A significant role in the pathogenesis, resistance to treatment and progression of many types of lymphomas, including diffuse large B-cell lymphoma, is assigned to the TP53 gene. Literature data on the prognostic significance of the expression of its product, the p53 protein, and its association with aberrations at the 17p13 locus are ambiguous.

Aim. To assess the relationship of p53 protein expression with the presence of a 17p13 locus deletion of the TP53 gene and the survival of patients with diffuse large B-cell lymphoma.

Material and methods. The study included 75 patients with newly diagnosed diffuse large B-cell lymphoma who received R-CHOP therapy. The calculation of the relative content of tumor cells expressing p53 was carried out using immunohistochemical and morphometric methods on biopsy samples of lymph nodes. The 17p13/TP53 deletion was determined by fluorescent in situ hybridization. The threshold level of p53-positive tumor cells, corresponding to 43%, was calculated by ROC analysis. The association between p53 protein expression and the presence of a 17p13 deletion was assessed using Fisher's (F) and Pearson's χ2 tests. The correlation dependence was evaluated by the Cramer method (V). Five-year overall and progression-free survival was calculated using the Kaplan–Meier method. Differences between the indicators were considered statistically significant at p <0.05.

Results. The frequency of 17p13/TP53 deletion was higher in patients with high expression of p53 (≥43%) compared to the group of patients with low expression: 87.5 and 12.5%, respectively (p=0.018). A direct correlation between a high level of p53 expression (>43%) and the presence of a 17p13/TP53 deletion was found (p=0.018). Five-year overall and progression-free survival in patients with a proportion of p53-positive cells> 43% was significantly lower than in patients with its subthreshold value: 54.5 versus 81.0% (p=0.014) and 45.5 versus 66.7% (p=0.022), respectively.

Conclusion. High expression of the p53 protein is associated with the presence of a 17p13 locus deletion and a low five-year survival rate in patients with diffuse large B-cell lymphoma.

Актуальность. Значительная роль в патогенезе, устойчивости к лечению и прогрессировании многих типов лимфом, в том числе диффузной В-крупноклеточной лимфомы, отведена гену ТР53. Литературные данные о прогностическом значении экспрессии его продукта, белка р53, и ассоциации его с аберрациями в локусе 17р13 неоднозначны.

Цель. Оценить взаимосвязь экспрессии белка р53 с наличием делеции локуса 17р13 гена ТР53 и выживаемостью больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой.

Материал и методы исследования. В исследование включены 75 пациентов с впервые установленной диффузной В-крупноклеточной лимфомой, получавших терапию по схеме R-CHOP. Подсчёт относительного содержания опухолевых клеток, экспрессирующих р53, осуществляли с применением иммуногистохимического и морфометрического методов на биопсийных образцах лимфатических узлов. Делецию 17р13/ТР53 определяли флюоресцентной in situ гибридизацией. Пороговый уровень р53-позитивных опухолевых клеток, соответствующий 43%, вычисляли методом ROC-анализа. Оценку ассоциации между экспрессией белка р53 и наличием делеции 17р13 проводили с применением критериев Фишера (F), χ2 Пирсона. Корреляционную зависимость оценивали методом Крамера (V). Пятилетнюю общую и беспрогрессивную выживаемость рассчитывали по методу Каплана–Мейера. Различия между показателями считали статистически значимыми при p <0,05.

Результаты. Частота делеции 17р13/ТР53 была больше у пациентов с высокой экспрессией р53 (≥43%) по отношению к группе больных с низкой экспрессией: 87,5 и 12,5% соответственно (р=0,018). Между высоким уровнем экспрессии р53 (>43%) и наличием делеции 17р13/ТР53 выявлена прямая корреляционная зависимость (р=0,018). Пятилетняя общая и беспрогрессивная выживаемость у пациентов с долей р53-позитивных клеток >43% значимо ниже, чем у больных с её подпороговым значением: 54,5 против 81,0% (р=0,014) и 45,5 против 66,7% (р=0,022) соответственно.

Вывод. Высокая экспрессия белка р53 связана с наличием делеции локуса 17р13 и низкой пятилетней выживаемостью больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой.

TP53p53DLBCLsurvivalIHCТР53р53ДВККЛвыживаемостьИГХФГБУН «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови Федерального медико-биологического агентства»Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Revised 4th edition. Lyon: IARC; 2017. 585 p.Sehn LH, Gascoyne RD. Diffuse large B-cell lymphoma: optimizing outcome in the context of clinical and biologic heterogeneity. Blood. 2015;125(1):22–32. DOI: 10.1182/blood-2014-05-577189.Wight JC, Chonga G, Grigga AP, Hawkesa EA. Prognostication of diffuse large B-cell lymphoma in the molecular era: Moving beyond the IPI. Blood. 2018;32(5):400–415. DOI: 10.1016/j.blre.2018.03.005.Kaplanov KD, Volkov NP, Klitochenko TYu, Matveeva IV, Shipaeva AL, Shirokova MN, Davydova NV, Gemdzhian EG, Abramov DS, Konovalov DM, Snigur GL, Red’kina NA. Analysis results of the regional registry of patients with diffuse large B-cell lymphoma: risk factors and chemo-immunotherapy issues. Clinical oncohematology. 2019;12(2):154–164. (In Russ.) DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-154-164.Капланов К.Д., Волков Н.П., Клиточенко Т.Ю., Матвеева И.В., Шипаева А.Л., Широкова М.Н., Давыдова Н.В., Гемджян Э.Г., Абрамов Д.С., Коновалов Д.М., Снигур Г.Л., Редькина Н.А. Результаты анализа регионального регистра пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой: факторы риска и проблемы иммунохимиотерапии. Клиническая онкогематология. 2019;12(2):154–164. DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-154-164.Coiffier B, Sarkozy C. Diffuse large B-cell lymphoma: R-CHOP failure — what to do? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016;2016(1):366–378. DOI: 10.1182/asheducation-2016.1.366.Xu-Monette ZY, Wu L, Visco C, Tai YC, Tzankov A, Liu WM, Montes-Moreno S, Dybkaer K, Chiu A, Orazi A, Zu Y, Bhagat G, Richards KL, Hsi ED, Zhao XF, Choi WW, Zhao X, van Krieken JH, Huang Q, Huh J, Ai W, Ponzoni M, Ferreri AJ, Zhou F, Kahl BS, Winter JN, Xu W, Li J, Go RS, Li Y, Piris MA, Møller MB, Miranda RN, Abruzzo LV, Medeiros LJ, Young KH. Mutational profile and prognostic significance of TP53 in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with R-CHOP: report from an International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program Study. Blood. 2012;120(19):3986–3996. DOI: 10.1182/blood-2012-05-433334.Berendsen MR, Stevens WBC, van den Brand M, van Krieken JH, Scheijen B. Molecular genetics of relapsed diffuse large B-cell lymphoma: Insight into mechanisms of therapy resistance. Cancers. 2020;12(12):3553. DOI: 10.3390/cancers12123553.Donehower LA, Soussi T, Korkut A, Liu Y, Schultz A, Cardenas M, Li X, Babur O, Hsu TK, Lichtarge O, Weinstein JN, Akbani R, Wheeler DA. Integrated analysis of TP53 gene and pathway alterations in the Cancer Genome Atlas. Cell Rep. 2019;28(5):1370–1384.e5. DOI: 10.1016/j.celrep.2019.07.001.Leveille E, Johnson NA. Genetic events inhibiting apoptosis in diffuse large B cell lymphoma. Cancers. 2021;13(9):2167. DOI: 10.3390/cancers13092167.Zlamalikova L, Moulis M, Ravcukova B, Liskova K, Malcikova J, Salek D, Jarkovsky J, Svitakova M, Hrabalkova R, Smarda J, Smardova J. Complex analysis of the TP53 tumor suppressor in mantle cell and diffuse large B-cell lymphomas. Oncol Rep. 2017;4:2535–2542. DOI: 10.3892/or.2017.5891.Wang XJ, Medeiros LJ, Bueso-Ramos C, Tang G, Wang S, Oki Y, Desai P, Khoury JD, Miranda RN, Tang Z, Reddy N, Li S. P53 expression correlates with poorer survival and augments the negative prognostic effect of MYC rearrangement, expression or concurrent MYC/BCL2 expression in diffuse large B-cell lymphoma. Mod Pathol. 2017;30:194–203. DOI: 10.1038/modpathol.2016.178.Xie Y, Bulbul MA, Ji L, Inouye C, Groshen S, Tulpule A, O’Malley D, Wang E, Siddiqi I. p53 expression is a strong marker of inferior survival in de novo diffuse large B-cell lymphoma and may have enhanced negative effect with MYC coexpression: A single institutional clinicopathologic study. Am J Clin Pathol. 2014;141(4):593–604. DOI: 10.1309/AJCPPHMZ6VHF0WQV.Peroja P, Pedersen M, Mantere T, Nørgaard P, Peltonen J, Haapasaari K-M, Böhm J, Jantunen E, Turpeenniemi-Hujanen T, Rapakko K, Karihtala P, Soini Y, Vasala K, Kuittinen O. Mutation of TP53, translocation analysis and immunohistochemical expression of MYC, BCL-2 and BCL-6 in patients with DLBCL treated with R-CHOP. Sci Rep. 2018;8:14814. DOI: 10.1038/s41598-018-33230-3.Joerger A, Fersht A. Structure-function-rescue: the diverse nature of common p53 cancer mutants. Oncogene. 2007;26:2226–2242. DOI: 10.1038/sj.onc.1210291.Cao Y, Zhu T, Zhang P, Xiao M, Yi S, Yang Y, Li Q, Ling S, Wang Y, Gao L, Zhu L, Wang J, Wang N, Huang L, Zhang P, Zhai Q, Qiu L, Zhou J. Mutations or copy number losses of CD58 and TP53 genes in diffuse large B cell lymphoma are independent unfavorable prognostic factors. Oncotarget. 2016;7(50):83294–83307. DOI: 10.18632/oncotarget.13065.Vaneeva EV, Rosin VA, Dyakonov DA, Luchinin AS, Kochetov NL, Samarina SV. Significance of pAKT1 expression in diffuse large B-cell lymphoma. Bulletin of Siberian Medicine. 2021;(3):6–13. (In Russ.) DOI: 10.20538/1682-0363-2021-3-13-20.Ванеева Е.В., Росин В.А., Дьяконов Д.А., Лучинин А.С., Кочетов Н.Л., Самарина С.В. Значение экспрессии рАКТ1 при диффузной В-крупноклеточной лимфоме. Бюллетень сибирской медицины. 2021;(3):6–13. . DOI: 10.20538/1682-0363-2021-3-13-20.Vaneeva EV, Rosin VA, Dyakonov DA, Samarina SV, Rylov AV. Prognostic value of pSTAT3 expression in diffusive B-large cell lymphoma in the Russian patient sample. Siberian Scientific Medical Journal. 2019;39(5):125–133. (In Russ.) DOI: 10.15372/SMMJ20190515.Ванеева Е.В., Росин В.А., Дьяконов Д.А., Самарина С.В., Рылов А.В. Оценка прогностического значения экспрессии pSTAT3 при диффузной В-крупноклеточной лимфоме на российской выборке пациентов. Сибирский научный медицинский журнал. 2019;39(5):125–133. DOI: 10.15372/SMMJ20190515.