Anxiolytic and antidepressant potential of psychobiotics

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Депрессия характеризуется многообразием патогенетических механизмов, значительная роль среди которых отводится хроническому стрессу. Последний вызывает нарушения оптимального соотношения нейромедиаторов, что приводит к развитию нейротрансмиттерного дисбаланса [1, 2]. Современные фармакологические методы коррекции направлены на устранение этого дисбаланса путём восстановления синаптических концентраций моноаминов, прежде всего серотонина, норадреналина и дофамина [3]. Кроме того, установлена роль снижения нейропластичности, уменьшения уровня мозгового нейротрофического фактора (BDNF), повышения концентрации провоспалительных цитокинов и активации микроглии, в связи с чем определены потенциальные точки приложения действия ряда других лекарственных средств [4]. Таким образом, несмотря на многообразие патогенетических механизмов, развитие депрессии в значительной степени связано с биохимическими и нейрохимическими нарушениями [2]. Бактериальный дисбиоз как раз и является основополагающим элементом в развитии стойких биохимических и нейрохимических отклонений [5, 6]. По мере накопления данных, стали обоснованными суждения о данной роли бактериального дисбактериоза как пускового элемента депрессивных и невротических расстройств [7].

Современные подходы к психофармакологической коррекции аффективных расстройств хорошо изучены и подробно освещены в литературе, поскольку их эффективность подтверждена многочисленными экспериментальными и клиническими исследованиями [3]. Тем не менее депрессия при несостоятельности лечения и рост числа аффективных расстройств, не поддающихся стандартным консервативным методикам коррекции, из года в год только прогрессируют по причине несвоевременного и нерационального применения разнообразных средств медикаментозной помощи [8]. Всё это рождает идею о возможных альтернативных вариантах лечения депрессивных расстройств, которая сводится к полноценному пониманию различных патогенетических особенностей возникновения [5, 6, 8, 9]. Сегодня оценку изысканий, ориентированных на поиск альтернативных стратегий лечения, проводят многие коллективы авторов, при этом стоит отметить, что возможность коррекции психических нарушений посредством пробиотической поддержки с каждым годом набирает всё большую популярность [9, 10].

Важно заметить, что нарастающий объём знаний о способностях пробиотиков оказывать воздействие на психические функции может быть потенциально расценён как новый класс психотропных препаратов [11–15]. Наиболее подробно роль дисбактериоза в развитии депрессии и участии психобиотиков в качестве фармакологического метода коррекции изучена в ряде отечественных и зарубежных исследований [16].

В медицинской науке и практике формирование понятия «пробиотик» связано с расширением представлений о роли микроорганизмов во взаимодействии организма человека и его микробиоты [6, 10, 11, 13, 16]. В настоящее время интерес к пробиотикам существенно возрос благодаря данным об их влиянии на метаболические процессы в центральной нервной системе [14–17]. Наиболее изученными пробиотиками являются бактерии родов Lactobacillus и Bifidobacterium [14, 18]. Изучение их возможного воздействия на психические процессы ведёт отсчёт с 2013 года, когда были опубликованы данные, свидетельствующие о потенциальной пользе применения пробиотиков у пациентов с психическими расстройствами [11]. Восприятие некоторых особенностей пробиотиков преобразовалось в комплексный термин под названием «психобиотик», в конечном счёте подобное определение получило развитие посредством положительного воздействия на маркёры стресса и иммунной функции [19, 20]. Отмечено, что некоторые виды пробиотических бактерий Bifidobacterium и Lactobacillus активно участвуют в биосинтезе и метаболизме серотонина, что позволяет предположить их терапевтический потенциал для будущей коррекции психических расстройств [21]. Стоит обратить внимание и на участие пребиотиков на примере галактоолигосахаридов и фруктоолигосахаридов, которые способны усиливать рост и популяцию пробиотиков в кишечнике, создавая симбиотический эффект [18, 20].

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ НА СТРЕСС, ТРЕВОГУ И ДЕПРЕССИЮ

В литературе внимание к изучению психобиотиков рассматривается с позиций экспериментальной медицины [17]. Одними из наиболее популярных стали исследования, ориентированные на изучение поведенческого статуса, нейромедиаторной передачи, а также биохимических отклонений как проявлений положительного влияния пробиотиков на анксиогенный и депрессивный статусы [22]. К такому роду пробиотических штаммов следует отнести бактерии Bifidobacterium infantis, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus paracasei и Lactobacillus plantarum, что достоверно подтверждается их влиянием на показатели тревожного и депрессивного поведения [23]. Имеются данные о способности последних вмешиваться в ряд механизмов, связанных с метаболизмом гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), серотонина и триптофана, а также способствовать уменьшению числа провоспалительных цитокинов [23, 24].

Ориентируясь на сдвиги вышеуказанных медиаторов, нужно понимать, какую позицию они занимают при тревожных и депрессивных расстройствах [15]. Особого внимания заслуживает роль ГАМК, нарушение синтеза и метаболизма которой прямо или косвенно связано с развитием депрессии и тревожных расстройств [25]. Поэтому возможный прицел на увеличение её концентраций в организме является весьма целенаправленной тактикой.

Известно, что основными бактериальными продуцентами ГАМК в организме человека являются молочнокислые бактерии [26]. Опыт последних лет свидетельствует о возможности Lactobacillus и Bifidobacterium увеличивать количество ГАМК, связанной с регуляцией психических процессов [27, 28]. Роль собственных бактерий в продукции ГАМК имеет огромное значение, порядка 58 штаммов родов Lactobacillus и Bifidobacterium, выделенных из человеческого организма, активно участвуют в продукции нейромедиатора. Особенность такого эффекта тесно связана с включением в геном gadB и gadC, обусловливающих данные свойства [26]. Представляется важным участие таких генов в метаболизме ГАМК, поскольку ген gadB обеспечивает кодирование глутаматдекарбоксилазы (GAD), а gadC кодирует антипортер глутамата и ГАМК [26].

Клиническую значимость в синтезе ГАМК имеет уровень глутамата натрия, подтверждением чего является влияние L. lactis LP-68 на продукцию значительных концентраций ГАМК, однако данный процесс, по мнению ряда авторов, неосуществим в случае низких показателей глутамата натрия [29]. Полагают, что аналогично высоким потенциалом в отношении продукции ГАМК обладают бактерии L. brevis. Из этих соображений больший интерес приходится на штаммы L. brevis CRL1942, L. brevis TCCC13007, L. brevis NCL912, L. brevis K203, способные синтезировать ГАМК из глутамата натрия и иных метаболитов [30, 31]. Необходимо отметить, что использование L. brevis FPA3709 в эксперименте на крысах показало выраженное антидепрессивное действие, превосходящее показатели селективного ингибитора обратного захвата серотонина (СИОЗС) [32]. В дополнение к уже известным были получены исчерпывающие результаты по оценке уровня синтеза ГАМК у бактерии Bifidobacterium adolescentis [28]. Это позволяет предполагать их применение в качестве платформы для синтеза ГАМК. Сходным образом некоторые штаммы Lactoccus были также довольно эффективны в отношении синтеза ГАМК [33]. В свою очередь, бактерии L. reuteri (DSM 17 938 и ATCC PTA 6475) в искусственных условиях значительно продуцируют высокие концентрации ГАМК [34].

Положительное фармакологическое влияние на тревожность принято слагать из нейрохимических изменений в мозге, в том числе вышеуказанной ГАМК [25]. Оценка таких показателей при применении некоторых пробиотиков, в частности Lacticaseibacillus rhamnosus JB-1 (JB-1), позволяет отметить, что штамм бактерий JB-1 при пероральном применении может проявлять нейроактивные свойства, например, в эксперименте in vivo на мышах BALB/c его использование показало увеличение концентрации в мозге таких аминокислот, как глутамат + глутамин (Glx), N-ацетиласпартат (NAA) и ГАМК [35], а также стабилизацию уровня только глутамата, глутатиона, таурина и остальных нейрометаболитов после 8-недельного введения при непрерывном хроническом стрессе у крыс [36].

Поступательное движение научного интереса в этой области также определило некоторые результаты, связанные с изучением такого эффекта у вариативных штаммов бактерий. В частности, анализ 369 статей [23] свидетельствует о преобладающей психобиотической активности у штаммов, относящихся к родам Lactobacillus и Bifidobacterium. Бактерии, нивелирующие проявления депрессии, в той или иной мере способны оказывать влияние на продукцию нейромодулирующих метаболитов, к числу которых можно отнести и короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), и ряд нейротрансмиттеров, к примеру, ГАМК и серотонин, производные индола [21, 23, 24, 28]. Обобщение результатов исследования в этой области показало потенциально высокий интерес к таким бактериям, как Bifidobacterium breve, Lactobacillus plantarum и Akkermansia muciniphila [23].

Следует детально рассмотреть активность в отношении снижения симптомов депрессии и тревоги при использовании специфического штамма — L. rhamnosus JB-1 [35, 37]. Исследование его влияния позволило установить связь с изменением числа ГАМК-рецепторов в головном мозге при введении его в дозе 1×10⁹ КОЕ в сутки интактным мышам на протяжении 28 сут [35]. Примечательно, что повышенная концентрация ГАМК сохранялась лишь в течение 4 нед после введения пробиотика, тогда как повышение уровня глутамата отмечалось примерно на протяжении 6 нед [35]. Увеличение дозы штамма Lactobacillus rhamnosus JB-1 до 5×10⁹ КОЕ/мл сопровождалось снижением тревожности и выраженности стрессовых реакций. Одновременно наблюдалось уменьшение экспрессии матричной РКН (мРНК) субъединицы рецептора GABA-A в префронтальной коре и миндалевидном теле, а также изменение экспрессии рецептора GABA-B₁b в отдельных структурах гиппокампа и миндалевидного тела, что сопровождалось изменением поведенческого статуса животных [37].

Вместе с тем результаты исследований не являются однозначными. В противоположность приведённым данным другой коллектив авторов в эксперименте на мышах продемонстрировал противоположный эффект: применение L. rhamnosus JB-1 в ранние сроки (через 48 ч) после моделирования посттравматического стрессового расстройства сопровождалось усилением проявлений страха и тревоги. В этом случае эффективность терапевтического потенциала находится в зависимости между временем стресса и действием бактерий, однако, по данным этого же исследования, схожие результаты также фиксировались при лечении модели раннего начала посттравматического стрессового расстройства у мышей сертралином [38].

Это обстоятельство подчёркивает значимость синонимичных изменений нейромедиаторов. Некоторые комменсальные бактерии способны оказывать такое влияние, а иногда воздействовать только на нейротрансмиссию ГАМК, что было определено в условиях эксперимента при использовании Lactobacillus plantarum 286 (Lp286), введение которого в дозе (10⁹/0,1 мл КОЕ) на протяжении 30 сут самцам мышей линии NMRI снижало тревожность в поведенческих тестах [39]. Ряд схожих по дизайну исследований позволил оценить роль другого бактериального штамма. L. plantarum PS128, повышая уровни дофамина и серотонина в стриатуме, положительно влиял на анксиогенный статус мышей [40]; в случае с мышами в раннем возрасте повышал дофамин в префронтальной коре [40, 41]. Его применение также способствовало усилению синтеза серотонина у взрослых мышей и компенсировало отклонения в выработке кортикостерона [41]. Дополнительно были зафиксированы возможности L. plantarum в улучшении показателей тревоги и стресса с параллельным улучшением когнитивных функций [42].

Известен факт получения пробиотика, способного оказывать влияние на существенную экспрессию ГАМК. Примером служит Lactiplantibacillus plantarum D-9 (D-9). Согласно данным L. Jia и соавт. [43], D-9 регулирует метаболизм триптофана, снижая нейровоспаление у мышей с хроническим непредсказуемым стрессом, а также дополнительно увеличивает протективную микрофлору (Ligilactobacillus murinus и Lactobacillus johnsonii) и уменьшает число бактерий Kineothrix alysoides и Helicobacter bilis.

Любопытно, что некоторые моменты метаболизма медиаторов рассматриваются учёными с позиций взаимосвязанных изменений. Так, при экспериментальном моделировании стресса и депрессивного поведения у крыс (CUMS) оценена возможность Bacillus licheniformis оказывать анксиолитическое и антидепрессивное влияние [44]. Помимо изменения кишечного состава, применение Bacillus licheniformis способствовало увеличению КЦЖК и триптофана, дофамина, адреналина и ГАМК в мозге с уменьшением уровней кинуренина, глутамата и норадреналина. В схожем по дизайну исследовании [45] была изучена роль другого психобиотика — Lactobacillus plantarum GM11 (LacP GM11), применение которого на протяжении 21 сут сопутствовало увеличению уровней 5-гидрокситриптамина (5-HT) и BDNF, а также провоцировало экспрессию в гиппокампе белков BDNF и CREB с совместным снижением уровня кортизола в крови и гиппокампе крыс с депрессией, что позволяет говорить о его терапевтическом потенциале при лечении депрессивного расстройства.

Изменения в нейротрофическом факторе (BDNF) могут многое сказать о такой патологии как депрессия. В частности, кратное снижение этого показателя свидетельствует о прогрессирующем депрессивном расстройстве [46]. Попытки оценить антидепрессивный потенциал пробиотических штаммов представлены и в недавнем экспериментальном исследовании [47]. В нём сравнивали эффективность бупропиона, венлафаксина и штамма Lactobacillus rhamnosus GG (ATCC 53103) (LGG) при лечении депрессивноподобного поведения у 56 крыс линии Вистар. Было показано, что применение LGG в дозе 15×10⁸ КОЕ/мл/сут сопровождалось уменьшением выраженности депрессивноподобного поведения, повышением уровня BDNF, а также увеличением экспрессии в гиппокампе генов, кодирующих серотониновые рецепторы (5-HT1A), дофаминовые рецепторы (DRD1), α2-адренорецепторы (ADRA2A), α1-субъединицу GABA-A-рецептора, каннабиноидные рецепторы CB1 (CNR1) и рецепторы NOD1 в тонкой кишке (p <0,05). Полученные результаты свидетельствуют о способности данного пробиотического штамма снижать активность глиальных клеток, уменьшать выраженность нейродегенеративных процессов и проницаемость кишечника, что определяет его высокий потенциал в качестве психобиотика.

При обсуждении изменения нейротрофического фактора особого внимания заслуживает штамм L. helveticus (plantarum) NS8, эффекты которого напрямую связаны с психическими функциями, в частности, стоит отметить способность последнего значимо понижать уровни кортикостерона и адренокортикотропного гормона в крови с увеличением продукции и восстановлением в гиппокампе показателей серотонина и норадреналина [48, 49]. В процессе оценки терапевтического потенциала в отношении депрессии и стресса L. plantarum NS8 в сравнении с циталопрамом (СИОЗС) продемонстрировал более выраженный антидепрессивный эффект, что может во многом быть связано с вышеперечисленными изменениями в плазме крови, а также экспрессией мРНК и BDNF в гиппокампе [48]. Интересно, что другой бактериальный штамм — Mycobacterium vaccae — при его применении у взрослых самцов мышей приводил к снижению тревоги в условиях поведенческих тестов [50]. Такая же картина отмечена в эксперименте на мышах при использовании Blautia coccoides [51].

При депрессии и тревоге, смоделированных у крыс при разлуке с матерью и с помощью непредсказуемого хронического стрессового влияния, применение в течение 6 нед штамма Bacillus coagulans Unique IS-2^® позволило уменьшить нейроповеденческие отклонения (при этом общий показатель локомоции, по данным поведенческого теста «Открытое поле», остался неизменным), а также увеличить экспрессию нейротрофического фактора (BDNF), синтез серотонина со снижением С-реактивного белка, TNF-α, ИЛ-1β, дофамина в лобной коре и гиппокампе крыс [52]. Во многом применение данного пробиотика позволило ремоделировать ось кишечник-мозг и стабилизировать соотношение комменсальной микрофлоры типа бактероидов и фирмикутов, участие которых отмечено в патогенезе депрессии и формировании тревоги. Ко всему прочему использование пробиотика позволило восстановить уровни аминокислот L-триптофана, L-кинуренина, кинуреновой кислоты и 3-гидроксиантраниловой кислоты [52].

Идея о двусторонних отношениях микробиома и функциональной активности мозга, в частности депрессивных расстройствах, является потенциально значимой, в связи с чем исследование роли самих бактерий, способных оказать положительное влияние на это, — глобальный вопрос, поиску ответа на который посвящён пул исследований [11, 12, 15, 23, 43, 52–59]. Базой такого поиска стали исследования некоторых пробиотических штаммов при депрессии. В частности, рассмотрение антидепрессивного влияния Lactobacillus helveticus с применением энтерохромафиновой клеточной модели in vitro (RIN14B) указало на особенность штамма L. helveticus WHH1889 значимо повышать уровни 5-гидрокситриптамина и синтетазы 5-НТ в клетках RIN14B [триптофангидроксилазы 1 (Tph1)] и, как следствие, увеличивать метаболизм 5-HT/5-HTP. Было зафиксировано, что штамм WHH1889 (1'10⁹ КОЕ/мл) в дозировке 0,2 мл в течение 5 нед способен нивелировать поведенческие расстройства на фоне модели депрессии у мышей, вызванной CUMS, что также сопровождалось восстановлением концентрации кортикостерона и уровнях 5-HT и 5-HTP гиппокампа, возникших на фоне депрессивного расстройства [53].

Для детального понимания депрессии и тревоги в условиях эксперимента активно используются методы моделирования таких патологий с целью их последующей коррекции. Популярными в этом отношении стали модели хронического стресса ограничения (CRS) и CUMS [53, 54].

При экспериментальном моделировании депрессивного расстройства у мышей, индуцированного CRS, применение пробиотика Akkermansia muciniphila сопровождалось выраженным уменьшением депрессивноподобного поведения и восстановлением баланса нейрорегуляторных медиаторов. Эти изменения были подтверждены результатами нецелевого метаболомного анализа сыворотки крови, выявившего значительное повышение уровня β-аланил-3-метил-L-гистидина [54].

В аналогичной модели депрессии у мышей изучали антидепрессивный эффект пробиотика Lactococcus lactis WHH2078 в сочетании с натуральными биологически активными соединениями (шафраном, L-теанином и фосфатидилсерином). Эффективность терапии оценивали по изменениям поведения животных и показателям метаболизма 5-гидрокситриптамина (5-HT). В результате наблюдался регресс симптомов депрессивноподобного поведения, повышение уровня серотонина, а также изменения состава кишечной микробиоты, характеризовавшиеся увеличением численности представителей родов Ligilactobacillus, Candidatus Arthromitus и Erysipelatoclostridium [55].

Схожее по дизайну исследование другого коллектива включало изучение механизмов антидепрессивного действия психобиотика. Установлено положительное влияние Lactocaseibacillus rhamnosus zz-1 (LRzz-1). При пероральном применении у мышей с CUMS-ассоциированным депрессивным расстройством бактерий данного штамма в количестве 2×10⁹ КОЕ в сутки отмечалось уменьшение поведенческих отклонений, а также понижалось количество провоспалительных цитокинов в гиппокампе, таких как ИЛ-1β, ИЛ-6 и TNF-α [56]. Дополнительно следует указать на способность психобиотика стабилизировать оптимальный баланс микрофлоры, что подтверждается сравнительным анализом с флуоксетином. К ряду преимуществ стоит концептуально отнести увеличение проницаемости эпителиального барьера вследствие повышения регуляции белков (включая ZO-1, окклюдин и клаудин-1), а также нормализацию баланса между пробиотическими бактериями, участвующими и в метаболизме КЦЖК.

Нарастающие биохимические отклонения при несостоятельности комменсальной микрофлоры, участвующей в продукции и синтезе КЦЖК и их метаболитов, являются предиктором ряда изменений. Известно, что КЦЖК участвуют во многих метаболических процессах, включая механизмы регуляции психических функций. Снижение содержания КЦЖК рассматривается как один из факторов, способствующих развитию депрессивных расстройств [57]. В связи с этим восстановление их баланса является перспективным направлением терапии, а применение пробиотиков или их комбинаций, способных нормализовать продукцию КЦЖК, рассматривается в качестве потенциального метода коррекции.

Решение этого вопроса с применением психобиотиков частично отражено в работе Z. Hao и соавт. [58]. Авторы отмечают, что при сформированной модели CUMS у крыс использование пробиотического штамма Faecalibacterium prausnitzii (ATCC 27766) позволяет говорить об анксиолитическом и антидепрессивном потенциале бактерии в силу положительного влияния на продукцию КЦЖК и предотвращения снижения минеральной плотности тканей, что также является маркёром стресса и депрессии. Следует отметить и способность F. prausnitzii ингибировать влияние провоспалительных цитокинов, оказывая тормозное воздействие на кортикостерон, С-белок и ИЛ-6, что определённо свидетельствует о терапевтической значимости данного психобиотика.

Влияние другого пробиотического штамма на содержание КЦЖК было изучено в эксперименте, в котором самцам мышей, подвергавшимся хроническому стрессу, в течение 5 нед вводили Bifidobacterium breve CCFM1025. Одновременно оценивали выраженность стрессового и депрессивноподобного поведения, концентрации кортикостерона, КЦЖК и цитокинов в крови, а также в условиях in vitro исследовали влияние КЦЖК на синтез 5-гидрокситриптофана в энтерохромаффинных клетках линии RIN14B [57]. Полученные результаты свидетельствуют, что B. breve CCFM1025 оказывал выраженное антидепрессивное действие: помимо уменьшения поведенческих проявлений стресса, штамм способствовал снижению активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы за счёт регуляции экспрессии глюкокортикоидных рецепторов (Nr3c1), подавления активности транскрипционных факторов pCREB и c-Fos, а также повышения уровня BDNF. Вдобавок синтез 5-гидрокситриптофана координировал с показателями КЦЖК в кале и с уровнем Bifidobacterium breve.

В свою очередь, введение Faecalibacterium prausnitzii (ATCC-27766) совместно с фруктоолигосахаридами и галактоолигосахаридами на протяжении 6 нед в условиях резистентной к лечению депрессии у крыс позволило стабилизировать уровни КЦЖК, увеличить число положительных для микрофлоры бактерий (Lactobacillus helveticus, Lactobacillus hamsteri и Ruminococcus flavefaciens) и снизить нейровоспаление, уменьшив число провоспалительных цитокинов, нормализовав уровни нейротрансмиттеров (серотонин, ГАМК, норадреналин и дофамин в гиппокампе и/или лобной коре) и повысив экспрессию BDNF, триптофангидроксилазы-1 и транспортёра серотонина-3 (SERT-3), а также снизить уровни индолеамина 2,3-диоксигеназы 1 (IDO-1) и метаболита кинуренина [59].

Учитывая потенциально высокий антидепрессивный потенциал психобиотиков, выполнена сравнительная оценка терапевтического потенциала на фоне эндогенной депрессии у крыс линии Wistar-Kyoto и контроля с группой Wistar, которая включала анализ поведения, состав микрофлоры, биохимические показатели и уровни нейространсмиттеров до и при использовании Lactobacillus helveticus NS8 [60]. Так, применение последнего на протяжении месяца привело к снижению численности Bilophila и Debaryomycetaceae, уменьшению периода иммобилизации в поведенческих тестах с увеличением времени подъёма в тесте принудительного плавания, а также параллельному снижению стрессовых биохимических факторов и экспрессии нейрогенных факторов серотонинергической, норадренергической и дофаминергической систем, что позволило сказать о положительном влиянии пробиотика на фоне сформированного депрессивного фенотипа.

Можно зафиксировать, что ряд бактерий, имеющих противотревожный и антидепрессивный эффекты, опосредованно влияют на уровни серотонина и его метаболитов. Исходя из этого, исследователи обратили внимание на B. pseudocatenulatum CECT7765, при использовании которого уменьшение депрессивного статуса было связано со снижением гиперлептинемии и жировой массы, а также экспрессией вышеупомянутых нейромедиаторов [61]. Рассматривая другие бактериальные штаммы, представляющие исследовательский потенциал, следует отметить L. reuteri 3, введение которого на протяжении 4 нед мышам в условиях хронического стресса увеличивало уровень серотонина в крови и толстой кишке, а также экспрессию метаболитов 5-НТ в толстой кишке и префронтальной коре, что вело к снижению депрессивного поведения [62]. Среди прочего B. breve CCFM1025 после 5 нед введения уменьшал поведенческие проявления депрессивного и тревожного статуса у мышей с хроническим стрессом, что коррелировало с высокими уровнями 5-HTP (5-гидрокситриптофана) в крови и 5-HT (5-гидрокситриптамина) в гиппокампе [57]. Разновидность этого же штамма B. breve 1205, а также B. longum 1714 способны уменьшить реакцию на стресс и тревожность за счёт прогнозируемой корреляции с высокими показателями серотонина и ГАМК [63–65].

Следует также заметить, что некоторые бактериальные штаммы могут участвовать в снижении симптомов депрессии и тревоги, аналогично способствуя ослаблению возрастных когнитивных нарушений, что может быть связано с увеличением или стабилизацией уровней дофамина и серотонина в гиппокампе [66–67]. Так, L. paracasei PS23 (LPPS23), являясь пробиотическим штаммом, участвующим в стимуляции и нормализации уровней дофамина и серотонина в области гиппокампа, обладает анксиолитическим и антидепрессивным эффектами. В подтверждение данной гипотезы C.L. Wei и соавт. [68] констатировали весомость положительного влияния LPPS23 в активированном и инактивированном состояниях на поведенческий статус мышей в рамках депрессивной модели при инъекциях кортикостерона, что соотносится с идеей психобиотической коррекции депрессии. Кроме того, акцент на сравнительной оценке фармакологической коррекции депрессивного поведения с помощью флуоксетина и LPPS23 показал, что результат применения инактивированного бактериального штамма превосходит показатели СИОЗС. Заслуживает внимания и противотревожный эффект LPPS23. В соответствии с концепцией данный штамм действительно повышал экспрессию серотонина, дофамина и нейротрофического фактора мозга (BDNF), связанных с вышеупомянутым эффектом [66]. Подобным образом сходные свойства рассматриваются в свете воздействия бактерий этого же штамма на поведенческий статус мышей, разлученных в раннем возрасте с матерями, что предположительно детерминировано модуляцией реакций стресса по дофаминергическим путям мозга [67].

Ранее обозначенные нейрохимические изменения могут быть связаны и с фармакологическим вмешательством, включая антибиотикотерапию [69]. Так, введение ампициллина может провоцировать тревожное поведение, коррекция и уменьшение последствий которого рассмотрены в исследовании T. Wang и соавт. с использованием пробиотика L. fermentum NS9. Согласно наблюдениям, воспаление в толстой кишке на фоне антибиотикотерапии было снижено, а уровень кортикостерона в сыворотке крови после применения нормализовался [70].

Способность коррекции уровня тревожного поведения была также рассмотрена в эксперименте на модели рыбок данио-рерио. При влиянии на микробиологическое соотношение установлено, что психобиотики действительно могут быть использованы в качестве препаратов, воздействующих на настроение и когнитивные функции [71]. В подтверждение этого факта ими проведён анализ трёх пробиотических бактерий Lactobacillacea (в частности, Lacticaseibacillus casei, Lactobacillus delbrueckii и Lacticaseibacillus paracasei) на предмет потенциальной психобиотической активности. В данном случае применение бактерии L. delbrueckii в сравнении с другими бактериями повышало экспрессию генов глутаминовой кислотной декарбоксилазы (GAD) и совокупно уменьшало состояние тревоги по результатам поведенческих тестов.

Свидетельством способности бактерий оказывать анксиолитическое и антидепрессивное действие стало исследование влияния Bifidobacterium infantis 35624 [72]. Для установления такой закономерности крысам в раннем возрасте, разлучённым с матерями, осуществляли введение данного штамма в дозировке 1×10¹⁰ КОЕ живых бактерий на мл питьевой воды совместно с циталопрамом, что способствовало снижению провоспалительного ИЛ-6 (экспрессия которого прямо и пропорционально ассоциирована с депрессией и нарастала после разлучения с матерью); параллельно отмечено весомое увеличение (p <0,05) 5-HIAA (5-гидроксииндолуксусной кислоты) в миндалевидном теле. Использование этого же штамма животным в дозировке 1×10¹⁰ КОЕ на 100 мл питьевой воды на протяжении 14 сут может коррелировать с увеличением кинуреновой кислоты (p <0,05) и триптофана (p <0,005) с пропорциональным снижением 5-HIAA и ИЛ-6, ИФН-γ, TNF-α (p <0,05) как провоспалительных цитокинов [73], что в конечном итоге не было связано с антидепрессивным потенциалом из-за отсутствия прямой симптоматики депрессии и тревоги.

Конечно, в литературе отражены и другие основания в поддержку синонимичных эффектов. Примером является исследование психобиотика Lactiplantibacillus plantarum JYLP-326, выполненное на основе поведенческого тестирования и иммуногистохимического анализа [74]. Данный вид пробиотических бактерий подавляет экспрессию провоспалительных цитокинов, что косвенно свидетельствует о способности последнего оказывать антидепрессивное влияние и предполагает связь с нейропротекторным эффектом, а именно уменьшением активации астроцитов, снижением экспрессии глиального фибриллярного кислого белка (GFAP) и белка Iba1, являющегося маркёром активации микроглии.

В контексте обозначенной проблематики некоторые исследователи отметили штаммы, способные оказывать синонимичные эффекты при тревоге и депрессии на животных моделях. Так, уменьшение депрессивного поведения после инфаркта миокарда регистрировалось после L. helveticus R0052 и B. longum R0175 [75]. Имеет смысл зафиксировать, что комбинация этих штаммов минимизировала уровни норадреналина и дофамина спустя 9 нед после её введения мышам [76]. В случае с B. longum экспериментальные данные не всегда соотносятся с клиническими наблюдениями, в частности, было показано, что штамм B. longum NCC3001 у лиц с колитом уменьшал показатели тревоги, предполагая влияние блуждающего нерва, из-за того, что у мышей при ваготомии аналогичного эффекта отмечено не было [77].

Возможность синергии пробиотиков при их мультиштаммовой комбинации остаётся довольно дискутабельной темой. Высокая эффективность синбиотической формы, состоящей из шести штаммов бактерий, показана в отношении тревоги, когнитивного статуса и поведенческих реакций в эксперименте на крысах [78]. Это обусловлено соотношением поведения с уменьшенными тревожными локомоторными реакциями и улучшением пространственной памяти. Преимущества комбинации по сравнению с моноштаммовыми пробиотиками может выражаться и в нейрохимических изменениях.

Идея о комбинированном назначении психобиотиков позволяет предположить наиболее существенный эффект в нивелировании хронического стресса и депрессивного расстройства, в связи с этим было проанализировано такое взаимодействие на пробиотических штаммах, принимающих участие в синтезе нейротрансмиттеров [79]; в качестве анализируемой комбинации были выбраны бактерии Lactobacillus plantarum NBIMCC 8767 и Streptococcus thermophilus NBIMCC 8258. Применение данного синбиотика сопровождалось уменьшением выраженности депрессивноподобного поведения, снижением уровня провоспалительных цитокинов за счет регуляции экспрессии NLRP3 и MC4R, предотвращением активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (HPA), а также подавлением активации нейроглии.

Согласно вышеизложенным эффектам, некоторые бактериальные штаммы способны оказывать выраженное влияние при комбинировании с другими пробиотиками, что подтверждается активностью и эффективностью мультиштаммовых бактерий [80], к примеру, применение симбиотической формы, включающей Lactobacillus reuteri UBLRu-87, Lactobacillus plantarum UBLP-40, Lactobacillus rhamnosus UBLR-58, Lactobacillus salivarius UBLS-22 и Bifidobacterium breve UBBr-01, а также пребиотических фруктоолигосахаридов показало значимое воздействие на биохимические показатели в модели окклюзии средней мозговой артерии (MOCA) при ишемии головного мозга крыс. Интересно, что синбиотик препятствовал гибели нейронов, а также уменьшал экспрессию провоспалительных цитокинов и мРНК глиального фибриллярного кислого белка (GFAP), совокупно меняя соотношения некоторых родов/видов бактерий, что позволяет сказать о его участии в ремоделировании микробиома и терапевтическом потенциале при неврологических нарушениях.

Мультиштаммовые пробиотические комбинации действительно способны оказывать выраженное антидепрессивное и анксиолитическое воздействие [81]. Можно отметить, что введение комбинаций пробиотических штаммов крысам в моделях хронического непредсказуемого стресса (CUMS) и при разлуке с материнской особью показало эффективное снижение тревожного и депрессивного фенотипов при нейроповеденческой и биохимической оценке. В частности, комбинация Bacillus coagulans Unique IS-2, Lactobacillus plantarum UBLP-40, Lactobacillus rhamnosus UBLR-58, Bifidobacterium actis UBBLa-70, Bifidobacterium breve UBBr-01 и Bifidobacterium infantis UBBI-01 в общей дозе 10 млрд КОЕ вместе с L-глутамином, вводимая на протяжении 42 сут, показала значимое улучшение поведенческого статуса животных, снижая тревожную активность и уменьшая потребность в сахарозе на основании теста на предпочтительность [81].

Накопленные к настоящему времени факты свидетельствуют о том, что пробиотики способны реализовывать антистрессовое влияние через модуляцию оси «кишечник — мозг», однако потенциальных половых различий отмечено не было, в этой связи коллектив G.S. Haas и соавт. [82], используя пробиотик Bifidobacterium longum subsp. longum 35624^™ (B.35624) на 48 самцах и самках крыс Спрег-Доули, в условиях инъекций кортикостерона для создания стрессовой реакции на протяжении 21 сут, установили, что уровень адаптивного поведения после введения пробиотика был выше по сравнению с контролем и позволяет сказать о тенденции к снижению анксиолитического поведения. В целом половых различий зарегистрировано не было, у самцов дополнительно было отмечено воздействие на функционирование гипоталамо-гипофизарной системы, при этом морфологически изменения, подтверждающие это, отмечены не были.

Если говорить о положительных аспектах действия бифидобактерий, некоторые штаммы способны стимулировать адаптивные реакции при тревожном и депрессивном поведении, тем самым ослабляя их проявления. Примером наличия такого эффекта является способность Bifidobacterium longum CECT 30763 ослаблять нейровоспаление при хроническом социальном стрессе, благодаря модуляции Т-регуляторных клеток, что дополнительно свидетельствует о противовоспалительном эффекте на фоне уменьшения оксидантного стресса [83].

Аналогичные эффекты были отмечены и для представителей рода Lactobacillus. В частности, хроническое введение штамма Lactobacillus plantarum PS128 (PS128) увеличивало локомоторную активность мышей, подвергшихся стрессу в раннем возрасте, в тесте «Открытое поле». Кроме того, по данным теста «Приподнятый крестообразный лабиринт» наблюдалось снижение выраженности тревожного поведения. Эти изменения сопровождались увеличением уровня дофамина в префронтальной коре и снижением концентрации кортикостерона [41]. Это экспериментально определяет наличие психотропных свойств после хронического введения пробиотика.

Значимым вопросом остаются дозозависимые проявления эффекта пробиотиков. Изучение терапевтической эффективности различных доз и комбинаций Lactobacillus и Bifidobacterium на модели депрессии и тревоги у мышей, индуцированных хроническим непредсказуемым стрессом, позволило установить, что низкие дозы пробиотиков как при монотерапии, так и в составе комбинаций не оказывали существенного влияния на выраженность ангедонии, хотя способствовали уменьшению потери массы тела. Напротив, применение высоких доз сопровождалось снижением как потери массы тела, так и выраженности ангедонии, при этом полученные результаты были сопоставимы с эффектом флуоксетина [84]. Интересно и то, что пробиотики в разных дозах, а также флуоксетин неодинаково оказывали влияние на поведение, где низкие дозы повышали стресс-индуцированную неподвижность в тестах на принудительное плавание и подвешивание хвоста и увеличивали периферическую активность, в свою очередь, высокие дозы, в отличие от флуоксетина, показали наиболее выраженные эффекты в тесте на подвешивание хвоста [84].

С позиций изменения нейромедиаторного фона изложенные факты в совокупности указывают на существенную роль пробиотиков в коррекции тревоги и депрессии в доклинических исследованиях (табл. 1).

 

Таблица 1. Изменение уровней нейромедиаторов и нейрометаболитов при применении психобиотиков в эксперименте

Table 1. Changes in neurotransmitter and neurometabolite levels with psychobiotic use in experimental studies

Источник	Пробиотик	Нейромедиатор/нейрометаболит
[26]	Штаммы Lactobacillus и Bifidobacterium (с включением генов gadB и gadC)	↑ ГАМК
[28]	Bifidobacterium adolescentis
[34]	L. reuteri (DSM 17938 и ATCC PTA 6475)
[35]	Lacticaseibacillus rhamnosus JB-1 (JB-1)	↑ глутамат + глутамин (Glx), ↑ N-ацетил-аспартат (NAA), ↑ ГАМК
[41]	Lactobacillus plantarum PS128 (PS128)	↑ дофамин
[43]	Lactiplantibacillus plantarum D-9 (D-9)	↑ ГАМК
[44]	Bacillus licheniformis	↑ КЦЖК, ↑ ГАМК, ↑ триптофан, ↑ дофамин, ↓ кинуренин
[45]	Lactobacillus plantarum GM11 (LacP GM11)	↑ 5-гидрокситриптамин (5-HT), ↑ BDNF
[47]	Lactobacillus rhamnosus GG (ATCC 53103) (LGG)	↑ серотонин, ↑ BDNF
[48]	L. plantarum NS8	↑ BDNF
[52]	Bacillus coagulans Unique IS-2®	↑ серотонин, ↑ BDNF, ↓ С-реактивный белок, ↓ TNF-α,↓ ИЛ-1β, ↓ дофамин
[53]	L. helveticus WHH1889	↑ 5-гидрокситриптамин, ↑ синтетаза 5-НТ, ↑ 5-HT/5-HTP
[55]	Lactococcus lactis WHH2078	↑ серотонин
[57]	Bifidobacterium breve CCFM1025	↑ КЦЖК
[58]	Faecalibacterium prausnitzii (ATCC 27766)	↑ КЦЖК, ↓ провоспалительных цитокинов (ИЛ-6), ↓ кортикостерон, ↓ С-белок
[61]	B. pseudocatenulatum CECT7765	↑ серотонин
[62]	L. reuteri 3
[63–65]	B. breve 1205, B. longum 1714	↑ ГАМК, ↑ серотонин
[66]	L. paracasei PS23(LPPS23)	↑ серотонин, ↑ BDNF, ↑ дофамин
[72]	Bifidobacterium infantis 35624	↑ 5-гидроксииндолуксусная кислота, ↓ ИЛ-6

Примечание. ГАМК — гамма-аминомасляная кислота; ИЛ — интерлейкин.

 

КЛИНИЧЕСКИЕ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА ВЛИЯНИЯ ПСИХОБИОТИКОВ НА ДЕПРЕССИЮ, СТРЕСС И ТРЕВОГУ

Разнообразие экспериментальных моделей депрессии и тревожных расстройств подтверждает существование тесной взаимосвязи между кишечной микробиотой и центральной нервной системой. Вместе с тем количество клинических исследований существенно меньше, чем доклинических, что обусловило проведение большого числа работ, направленных на изучение влияния пробиотических штаммов на психические функции. Наибольшее распространение получили исследования с участием лиц, находящихся в условиях хронического стресса [17, 85]. По данным обзора A. Evrensel и соавт. [85], первые сообщения о потенциальном благоприятном влиянии пробиотиков на психическое состояние относятся к началу XX века. В последующие годы значительная часть исследований была посвящена ремоделированию кишечной микробиоты в связи с ее тесной взаимосвязью с развитием и течением депрессии [86].

Традиционно упоминая о видоизменении микробиома при тревоге или депрессии, неоспоримым является изменение его разнообразия, например, рост числа Bacteroidetes, Alistipes и Proteobacteria с параллельным снижением количества Firmicutes, Lactobacillus, Bifidobacterium, Lachnospiraceae и Faecalibacterium [87, 88]. Вследствие этого уместна коррекция как состава микробиома, так и нейрохимических изменений при вышеупомянутых процессах, имеющих прямую или косвенную связь с депрессией или тревогой [87]. В клинике оценить эффекты возможного антидепрессивного и анксиолитического влияния возможно с помощью валидированных опросников [89, 90].

Активность антистрессовых и противотревожных эффектов некоторых пробиотиков может варьировать при отдельных условиях, в частности, увеличение дозы и видового разнообразия в пробиотическом составе в условиях клинического моделирования может положительно сказываться на уменьшении панической и нейрофизиологической тревоги [89].

В плацебо-контролируемом клиническом исследовании использование убитого при нагревании штамма Lacticaseibacillus paracasei PS23 (HK-PS23) на протяжении 8 нед, по данным эмоциональных опросников и показателей кортизола в крови, свидетельствовало о выраженном анксиолитическом действии последнего, особенно в группе с выраженным стрессовым фактором, что сопровождалось снижением кортизола в сыворотке крови и уменьшением стресса по шкале STAI [90].

Критерием участия пробиотиков в психоориентированных процессах является способность последних нивелировать проявления тревожного поведения. Изучением такого рода воздействия в клинике занимались C. Colica и соавт. [91]. Они проанализировали оригинальный симбиотический состав, включающий штаммы Streptococcus thermophilus I-1630, Lactobacillus bulgaricus I-1632 и I-1519, Lactococcus lactis subsp. lactis I-1631, Lactobacillus acidophilus, Streptococcus thermophiles, Lactiplantibacillus plantarum, Bifidobacterium lactis I-2494 и Limosilactobacillus reuteri DSM 17938 в общей дозе 1,5×10¹⁰ КОЕ для каждого штамма. Оценка эффектов взаимодействия выполнена по весу и тревожности пациентов, а полученные данные имели положительную динамику у тревожных субъектов в виде снижения стрессовых реакций как в условиях диеты, так и при монотерапии.

Многие авторы сходятся во мнении, что как одиночные, так и комбинация штаммов пробиотиков способны уменьшать проявления депрессии и тревоги у пациентов при использовании их в качестве добавки к пище на протяжении 30 сут. Свидетельством этого стали исследования по оценке антидепрессивных и анксиолитических эффектов в рандомизированных контролируемых исследованиях при применении комбинации Lactobacillus helveticus R0052 и Bifidobacterium longum R0175 [92–95], штамма B. Longum [86, 92] и L. helveticus [94]. Детальный анализ комбинации вышеописанных пробиотических штаммов в терапии стресса и депрессии в условиях эксперимента и клиники показал высокие результаты. Lactobacillus helveticus R0052 и Bifidobacterium longum R0175 продемонстрировали ряд преимуществ в виде снижения проявлений параноидальных мыслей, обсессивно-компульсивного поведения, гнева, тревоги и апатии, а также анксиолитических эффектов в эксперименте [95].

Обобщение эффектов этой же комбинации пробиотических бактерий с пребиотиками в клинике позволило установить значимые антидепрессивные свойства, что сопровождалось уменьшением показателей BDI (согласно опроснику Бека) после 8 нед применения [93]. Эти данные легли в основу анализа зависимости уровней нейротрофического фактора и симптоматики депрессии, в этой связи уровни BDNF были сравнительно выше при низких показателях BDI на фоне применения пробиотиков [96].

Подобные эффекты подтверждают и результаты других клинических исследований. Об этом свидетельствует применение комбинации L. helveticus R0052 и B. longum R0175 в соотношении 9 к 1 на протяжении 8 нед пациентами с большим депрессивным расстройством. Отмечено, что при данных условиях уровни тревоги и настроения по прошествии 4 нед показали значимое улучшение, по данным опросников тревожного расстройства GAD-7 и STAI (State-Trait Anxiety Inventory), а общий рейтинг депрессии, по данным шкалы Монтгомери-Асберга (MADRS), был понижен по окончании приёма [97]. Наряду с этим в другом плацебо-контролируемом исследовании комбинированный препарат пробиотических бактерий (L. helveticus R0052, B. longum R0175, L. rhamnosus R0011), пребиотиков (галактоолигосахариды, галактоманнан) и фитобиотиков после 30 дней введения, по данным опросника POMS, улучшил общий показатель настроения пациентам, что говорит в пользу его антидепрессивных возможностей в силу уменьшения проявления депрессии у респондентов на 55% по отношению к плацебо [92]. Наличие такого рода эффекта может быть также связано с добавкой L-теанина, используемой для коррекции симптоматики депрессии [98].

Однако положительные результаты применения некоторых пробиотиков, в частности Lactobacillus rhamnosus JB-1, продемонстрированные в экспериментальных исследованиях на животных, не получили столь же убедительного подтверждения в клинической практике. Так, применение данного штамма у здоровых добровольцев сопровождалось лишь минимальным клиническим эффектом после 8 нед терапии [99]. Одним из возможных ограничений исследования стало включение лиц без депрессии и тревожных расстройств, что могло обусловить отсутствие выраженного клинического эффекта.

Вместе с тем, основываясь на результатах экспериментальных исследований Bifidobacterium breve CCFM1025 [57], были получены данные о положительном эффекте данного штамма уже в клинических условиях при терапии большого депрессивного расстройства [63]. Это сопровождалось значительным уменьшением симптоматики депрессии в соответствии с результатами опросника Hamilton Depression Rating Scale-24 (HDRS-24), что также согласовывалось с увеличенными показателями метаболитов триптофана. Стоит подчеркнуть, что соотношение нейротрансмиттеров при применении различных бактерий может меняться по-разному, в данной связи изучение пробиотика L. casei Shirota позволило обнаружить воздействие последнего на биосинтез серотонина [100], а также на снижение уровня провоспалительных цитокинов [101]. Во многом эта особенность определяет уменьшение симптоматических проявлений в исследованиях по клинической оценке пробиотика [100].

Убедительные свидетельства комбинированного эффекта пробиотических бактерий послужили также основанием для оценки их возможного всеобъемлющего воздействия на психические функции у пациентов с тревогой, депрессией и инсомнией. Так, оценка эффектов комбинации NVP-1704 (L. reuteri NK33 и B. Adolescentis NK98) после 8 нед применения позволяет говорить о выраженном эффекте в улучшении симптоматики тревоги и депрессии и уменьшении бессонницы с сопутствующим снижением ИЛ-6 [102], что согласуется с результатами экспериментального исследования [62].

Пожалуй, самый интересующий исследователей вопрос в клинической практике базируется на особенностях действия пробиотических бактерий в условиях генетического полиморфизма цитокинов, особенно в аллеле гена IL1B (rs16944), сопряжённого с высоким риском тревоги и депрессии [103]. Отчётливо данный аспект рассматривается в исследовании P. Gualtieri и соавт. [104], где комбинация штаммов Bifidobacterium animalis subsp. lactis, Lactococcus lactis subsp. lactis, Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus bulgaricus, Lactobacillus acidophilus, Streptococcus thermophilus, Lactiplantibacillus plantarum, Limosilactobacillus reuteri в дозе 1,5×10¹⁰ КОЕ, вводимая на протяжении 12 нед пациентам с полиморфизмом, уменьшала проявления тревоги в сравнении со здоровыми пациентами и группой плацебо [104].

Как показывает оценка, выраженность депрессивных симптомов может быть следствием нарушений в функции оси HPA. Исходя из этих сведений, резонно использовать пробиотики для коррекции такого состояния. В такой ситуации штамм B. Longum 1714 способен понизить уровень кортизола в слюне и стресс [105]. Подобная зависимость наблюдается и у другого пробиотического штамма — L. plantarum 299v, — обладающего возможностью эффективно снижать уровни кортизола в условиях острого стресса [106]. В клинических исследованиях данный штамм также минимизирует проявления депрессии, что, вероятно, опосредовано уменьшением концентрации кинуренина, оказывающего нейротоксическое и нейродегенеративное действие на мозг [107]. Вместе с тем нельзя не отметить, что B. Longum 1714 не повлиял на концентрации кортизола и симптомы депрессии в момент экзаменов, однако было установлено улучшение качества сна, проанализированное посредством питтсбургского индекса качества сна (PSQI) [108].

Исходя из отмеченных ранее возможностей пробиотиков в регуляции оси HPA, были определены и другие точки зрения. В качестве примера следует привести пробиотик L. plantarum PS128, который после 8 нед приёма нивелировал симптоматику стресса, тревоги и депрессии, при этом вызванное снижение концентрации кортизола в слюне имело косвенную связь в регуляции ранее обозначенной симптоматики, что, вероятно, предусматривает иной механизм воздействия [109]. В случае с L. gasseri CP2305 показатели тревоги и депрессии после 24 нед введения уменьшились параллельно с изменением уровня кортизола в слюне, что может коррелировать с возможной связью с HPA [110].

Отдельного внимания заслуживает синергизм антидепрессивной терапии с пробиотиками [111]. Представленные факты позволяют рассуждать о возможности коррекции депрессии смесью пробиотиков и пребиотиков совместно с флуоксетином, однако конкретная зависимость штаммов и их совокупного взаимодействия с СИОЗС рассмотрена не была, что является серьёзной почвой для научного поиска.

Ещё одним перспективным направлением коррекции тревожных и депрессивных расстройств является способность пробиотических бактерий модулировать состав и функциональную активность кишечной микробиоты. Как отмечалось, применение Lactobacillus plantarum JYLP-326 в условиях клинического исследования по данным секвенирования 16S рРНК и нетаргетной метаболомики коррелировало со стабилизацией кишечной микрофлоры, уменьшением уровней этилсульфата и, наоборот, повышением циклогексиламина, что важно, поскольку участие последних может быть определяющим в развитии тревоги и депрессии [112].

Примечательно, что другой пробиотик — В. longum NCC3001 — спустя 9 нед показал аналогичные эффекты у пациентов с СРК в отношении симптоматики депрессии, согласно данным опросников HAD-A и STAI, при этом без заметного воздействия на тревожность [113]. Описаны и другие механизмы противотревожного действия отдельных пробиотических штаммов. В частности, применение Bifidobacterium longum и Lactobacillus helveticus в течение 30 дней сопровождалось снижением уровня тревоги у пациентов [114]. Предполагается, что такой эффект может быть связан со снижением концентрации кортизола [115].

Резюмируя приведённые данные, следует отметить, что использование пробиотиков и их комбинаций в монотерапии или в составе адъювантной терапии совместно с СИОЗС при лечении депрессии может иметь прикладную значимость в силу наиболее весомых изменений в симптоматике и патогенезе психопатологии. Ещё одним подтверждением участия пробиотиков в регуляции метаболических процессов являются результаты исследования комбинированного применения Lactobacillus plantarum 299v и СИОЗС у пациентов с большим депрессивным расстройством. Такая терапия сопровождалась снижением концентрации длинноцепочечных ацилкарнитинов и, как следствие, улучшением функционального состояния митохондрий. Предполагается, что нормализация биохимического баланса связана также со снижением уровня N-ацилтаурина и повышением концентраций окисленного глицерофосфохолина, сфингомиелинов, L-гистидина, D-валина и p-крезола [116]. Вышеперечисленные факты участия психобиотиков в регуляции связанных с депрессией и стрессом факторов, а также убедительные изменения биохимических составляющих (табл. 2), включая результаты опросов в рамках клинического наблюдения, позволяют отметить существенное участие извне используемых пробиотических бактерий в коррекции аффективных расстройств.

 

Таблица 2. Изменение метаболических процессов по данным клинических исследований

Table 2. Changes in metabolic processes according to clinical studies

Источник	Пробиотик	Метаболические процессы
[91]	Lacticaseibacillus paracasei PS23 (HK-PS23)	↓ уровня кортизола в крови
[106]	L. plantarum 299v	↓ уровня кортизола в условиях острого стресса
[100]	L. casei Shirota	↑ биосинтеза серотонина
[108]	B. Longum 1714	↓ уровня кортизола в слюне
[112]	Lactobacillus plantarum JYLP-326	↑ циклогексиламин, ↓ этилсульфат
[116]	Lactobacillus plantarum 299v(+СИОЗС)	↓ длинноцепочечных ацилкарнитинов

Примечание. СИОЗС — селективный ингибитор обратного захвата серотонина.

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Разнообразие имеющихся данных о психобиотиках и их возможностях в психических процессах предположительно определяет существенный потенциал последних в лечении как тревоги, так и депрессии. Стоит отметить, что проявления анксиолитического и антидепрессивного влияния связаны с некоторыми особенностями нейрохимической регуляции, а также стабилизацией бактериального соотношения. Это определяет значимость микробиологического подхода в фармакологической коррекции и является довольно перспективной областью грядущих исследований. Целесообразными становятся подходы к реализации обозначенного влияния и глубокое понимание взаимодействия психобиотика и центральной нервной системы, а также будущий анализ такого потенциала в персонализированной терапии при их использовании.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. С.Ю.А. — определение концепции, работа с данными, разработка методологии, проведение исследования, написание черновика рукописи; Б.Э.В. — пересмотр и редактирование рукописи, руководство исследованием; Б.И.А. — пересмотр и редактирование рукописи, руководство исследованием. Авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты настоящей работы, гарантируют надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Источники финансирования. Отсутствуют.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Оригинальность. При создании настоящей работы авторы не использовали ранее опубликованные сведения (текст, данные).

Доступ к данным. Редакционная политика в отношении совместного использования данных к настоящей работе неприменима, новые данные не собирали и не создавали.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая рукопись направлена в редакцию журнала в инициативном порядке. В рецензировании участвовали три внешних рецензента, член редакционной коллегии и научный редактор издания.

ADDITIONAL INFORMATION

Author contributions: S.Yu.A.: conceptualization, data curation, methodology, investigation, writing—original draft; B.E.V.: writing—review & editing, supervision; B.I.A.: writing—review & editing, supervision. All the authors approved the version of the manuscript to be published and agreed to be accountable for all aspects of the work, ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Funding sources: No funding.

Disclosure of interests: The authors have no relationships, activities, or interests for the last three years related to for-profit or not-for-profit third parties whose interests may be affected by the content of the article.

Statement of originality: No previously obtained or published material (text or data) was used in this study or article.

Data availability statement: The editorial policy regarding data sharing does not apply to this work, as no new data was collected or created.

Generative AI: No generative artificial intelligence technologies were used to prepare this article.

Provenance and peer-review: This paper was submitted unsolicited and reviewed following the standard procedure. The peer-review process involved three external reviewers, a member of the Editorial Board, and the in-house science editor.

About the authors

Yuri A. Sergeev

Stavropol State Medical University

Author for correspondence.
Email: serg_yuriy@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6183-2586
SPIN-code: 3007-8098

MD, Cand. Sci. (Medicine), Senior Lecturer, Depart. of Pharmacology

Russian Federation, Stavropol

Eduard V. Beyer

Stavropol State Medical University

Email: karokris@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3248-6212
SPIN-code: 3411-1334

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor, Head, Depart. of Pharmacology

Russian Federation, Stavropol

Igor A. Bazikov

Stavropol State Medical University

Email: bazikov@list.ru
ORCID iD: 0000-0001-9207-6552
SPIN-code: 7585-8596

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor, Head, Depart. of Microbiology

Russian Federation, Ставрополь

References

Supplementary files