Blood–brain barrier: structure and therapeutic approaches to crossing

Cover Page


Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription or Fee Access

Abstract

The blood–brain barrier is a highly selective morphofunctional structure that maintains central nervous system homeostasis and protects it from toxic and foreign substances in the systemic circulation. At the same time, the blood–brain barrier remains a major obstacle to effective pharmacotherapy of central nervous system diseases, as most drugs are unable to cross it.

This review discusses current approaches to overcoming the blood–brain barrier, which rely on endogenous transport systems such as adsorptive transcytosis and receptor- or carrier-mediated transcytosis, as well as advanced nano- and biotechnologies. Of particular interest are promising strategies such as modification of therapeutic molecules with cell-penetrating peptides, the use of exosomes and biomimetic nanoplatforms, and cell-mediated delivery of biologically active molecules using autologous leukocytes as “Trojan horses.”

Methods for transient disruption of blood–brain barrier integrity (e.g., osmotic modulation and focused ultrasound) and alternative delivery routes, such as intranasal administration providing direct access to the brain via the olfactory and trigeminal nerves, are discussed separately.

It is emphasized that successful therapy of central nervous system diseases is not possible without safe, effective, and targeted delivery systems capable of crossing the blood–brain barrier without compromising its protective function. Recent advances in molecular and cellular biology, nanomedicine, and genetic engineering open new horizons for personalized therapeutic approaches aimed at effective traversal of the blood–brain barrier.

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Первое указание на существование барьера между периферической кровью и мозгом появилось в экспериментах Пауля Эрлиха [1]. При внутривенном введении мышам кислого красителя он заметил, что окрашиваются все ткани организма, кроме головного и спинного мозга. Более чёткая концепция сформировалась позднее благодаря работам его ученика Эдвина Гольдмана. После введения трипанового синего в цереброспинальную жидкость (ЦСЖ) он обнаружил, что в этих условиях окрашивались только головной и спинной мозг, т. е. краситель не проникал из ЦСЖ в системный кровоток [2].

Академик АН СССР Л.С. Штерн на основе своих экспериментов впервые сформулировала концепцию барьера «кровь — центральная нервная система (ЦНС)», согласно которой каждое вещество, содержащееся в крови, должно сначала проникнуть в спинномозговую жидкость, прежде чем оно сможет поступить в нервную ткань и оказать своё воздействие на нервные элементы, и ввела понятие «гематоэнцефалический барьер» (barrière hémato-encéphalique) [3].

НЕЙРОВАСКУЛЯРНАЯ ЕДИНИЦА

Дальнейшее изучение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) привело к развитию концепции структурно-функциональных комплексов — нейроваскулярных единиц (НВЕ), — основанной на феномене ответа кровеносных сосудов на активность нейронов путём увеличения перфузии (кровотока) [4]. НВЕ участвуют в регуляции мозгового кровотока на разных уровнях сосудистого русла (пенетрирующие артерии, артериолы, капилляры) [5]. Мозг использует до 20% кислорода и 50% глюкозы в условиях непрерывной перфузии, поскольку собственные восполняемые источники энергии у клеток мозга отсутствуют. Уровень энергопотребления мозга определяется активностью нейрональных сетей, задействованных для обеспечения конкретных функций мозга в данный момент времени. Именно НВЕ служит локальной структурой, регулирующей как энергообеспечение, так и энергопотребление различных функциональных центров ЦНС. Важное значение НВЕ имеет и для восстановления нарушенных или утраченных функций при очаговом поражении головного мозга. Сохранность НВЕ за пределами области повреждения способствует перераспределению кровотока и нормализации энергообеспечения [6]. В то же время при системном повреждении структур НВЕ, например при ангиопатии мелких сосудов в условиях церебральной микроангиопатии (ЦМА) или болезни Альцгеймера, компенсаторные механизмы мозга, реализуемые через НВЕ, ограничены [7].

В состав НВЕ как морфологического комплекса входят два основных компонента: (1) сосудистый, включающий пенетрирующие артерии, артериолы и капилляры; (2) нейрональный, представленный астроцитами и нейронами. На участке пенетрирующих артерий НВЕ состоит из слоя эндотелиальных клеток, непрерывной базальной мембраны, 1–3 слоёв гладкомышечных клеток (ГМК) и мягкой мозговой оболочки (рис. 1). Между последней и пограничной глиальной мембраной (glia limitans), образованной ножками астроцитов, располагаются пространства Вирхова–Робена, содержащие цереброспинальную жидкость. Следующий участок НВЕ соответствует руслу прекапиллярных артериол. Он отличается тем, что содержит один слой ГМК. На капиллярном уровне НВЕ состоит из эндотелиальных клеток, лежащих на общей с перицитами базальной мембране (БМ). Перициты охватывают капилляры своими отростками и вступают в непосредственный контакт с эндотелием. Снаружи к перицитам примыкают периваскулярные ножки астроцитов, почти полностью покрывающие капилляры [7].

 

Рис. 1. Структурная организация нейроваскулярной единицы и гематоэнцефалического барьера. БМ — базальная мембрана; ГМК — гладкомышечная клетка; ПК — плотные контакты.

Fig. 1. Structure of the neurovascular unit and the blood–brain barrier.

 

Сосуды НВЕ иннервируются норадреналин-, серотонин-, холин- и ГАМКергическими нейронами. Нейроны, находящиеся в непосредственной близости от капилляров, могут контактировать с перицитами и эндотелиальными клетками через БМ и модулировать их функцию [8].

ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКИЙ БАРЬЕР

ГЭБ — морфофункциональная структура в составе НВЕ, выполняющая физиологическую функцию поддержания гомеостаза мозга. ГЭБ состоит из капилляров с непрерывной эндотелиальной выстилкой, диаметр просвета которых составляет менее 10 мкм, и комплекса поддерживающих структур — БМ, перицитов и астроцитов (см. рис. 1).

Эндотелиальные клетки

Эндотелиальные клетки (ЭК) в составе ГЭБ соединены плотными контактами (ПК), ограничивающими межклеточный транспорт, не имеют пор и фенестр. На люминальной поверхности ЭК формируют трансэндотелиальное электрическое сопротивление — барьер для полярных веществ и ионов (от 4000 до 8000 W\см2 in vivo) и, таким образом, выступают как непроницаемый монослой для гидрофильных веществ. С базальной стороны ЭК содержат многочисленные митохондрии для активного трансмембранного транспорта веществ с помощью специфических ионных каналов, анионообменников, белков-переносчиков, встроенных как в люминальную, так и в аблюминальную мембрану. Вместе с тем ЭК синтезируют множество ферментов, включая γ-глутамилтранспептидазу, щелочную фосфатазу, декарбоксилазу ароматических кислот, моноаминоксидазу и цитохром Р450, которые метаболизируют и инактивируют нейроактивные и нейротоксичные вещества [6].

На люминальной поверхности мембраны ЭК отсутствуют молекулы адгезии для лейкоцитов (LAM), такие как E-селектин и ICAM1, что предотвращает выход иммуннокомпетентных клеток из кровотока в вещество мозга и развитие классических воспалительных процессов [9]. При патологических состояниях (травма, инсульт и т. п.) циркулирующие в крови активированные лейкоциты, например, нейтрофилы, могут взаимодействовать с ЭК сосудов ЦНС и повышать их проницаемость за счёт высвобождения активных форм кислорода [10].

Следует отметить, что помимо барьерной функции ЭК секретируют факторы, регулирующие активность клеток ЦНС в постнатальном периоде, включая лейкемия-ингибирующий фактор (LIF), мозговой нейротрофический фактор (BDNF), костный морфогенетический белок (BMP) и фактор роста фибробластов (FGF) [11].

Базальная мембрана

Эндотелий капилляров расположен на БМ, фактически представленной двумя слоями. Внутренний (сосудистый) слой БМ состоит из внеклеточного матрикса, секретируемого эндотелиальными клетками и перицитами. Компоненты наружного паренхиматозного слоя БМ секретируют астроциты через ножки, примыкающие к перицитам. Оба слоя БМ в основном состоят из ламинина, агрина, коллагенов IV типа, нидогена, протеогликанов и гликопротеинов. При этом сосудистый и паренхиматозный слои БМ обладают различными изоформами ламинина. Сосудистый слой БМ содержит ламинин α4 и ламинин α5, тогда как в паренхиматозном слое БМ присутствуют ламинин α1 и ламинин α2.

Базальная мембрана действует не только как дополнительный барьер доступа в нервную ткань, но и играет важную роль в передаче сигналов от перицитов и астроцитов к ЭК [12].

Перициты

Перициты имеют решающее значение в формировании ГЭБ во время нейрогенеза и поддержания его целостности и функции во взрослом организме. Перициты имеют общую БМ с ЭК и, как и ЭК, прикреплены к ней с помощью интегринов [10]. Сосуды мозга содержат наибольшее количество перицитов по сравнению с другими органами; так, соотношение количества ЭК и перицитов в ЦНС составляет от 1:1 до 3:1, в то время как для мышц это соотношение составляет 100:1 [13]. Перициты кроме барьерной выполняют и другие функции, в том числе поддержание стабильности и роста сосудов, ауторегуляции кровотока. Показано, что перициты играют существенную роль в кровоснабжении разных областей мозга в зависимости от их энергопотребления, экспрессируя рецепторы к сосудистым медиаторам, таким как ангиотензин, катехоламины, вазопрессин, вазоактивный интестинальный полипептид VIP, эндотелин-1 и вазопрессин [14]. Другими словами, перициты контролируют мозговой кровоток путём регуляции диаметра капилляров [15]. Кроме того, перициты могут модулировать проницаемость ГЭБ, регулируя в ЭК экспрессию генов, вовлечённых в формирование и функционирование плотных контактов. Информационные межклеточные взаимодействия между перицитами и ЭК осуществляются посредством, например, ростовых факторов (PDGF и VEGF), а также через молекулы адгезии (путём гомологичного взаимодействия N-кадгеринов) или щелевые контакты [16].

Матриксные металлопротеиназы (MMP), секретируемые перицитами, способствуют разрушению БМ и деградации белков плотных контактов между ЭК, что приводит к дисфункции ГЭБ в начале различных патологических процессов в ЦНС [14].

Астроциты

Исследования in vivo показали, что ГЭБ формируется ещё до того, как астроциты окружают капилляры мозга периваскулярными ножками. Вероятнее всего, астроциты участвуют в поддержании целостности ГЭБ после его формирования и модулируют его функцию [17]. Астроциты регулируют экспрессию матриксной металлопротеиназы-9 (MMP-9) в перицитах путём секреции аполипопротеина Е (ApoE). ApoE3 связывается с рецептором LRP1 (белок 1, связанный с рецептором липопротеинов низкой плотности) в перицитах, что приводит к подавлению провоспалительного сигнального пути циклофилина A — CypA–NF-kB–MMP-9. С другой стороны, астроциты стимулируют экспрессию белков плотных контактов в ЭК, секретируя SSeCKS (Src-супрессированный субстрат C-киназы).

Периваскулярные ножки астроцитов, прилежащие к капиллярам ГЭБ, содержат различные белки, включая дистрофин-дистрогликановый комплекс, который соединяет цитоскелет ножек астроцитов с БМ через агрин в составе БМ. Соседние ножки астроцитов соединены щелевыми контактами, проницаемыми для регуляторных молекул и ионов, и играют важную роль в межклеточной коммуникации в пределах НВЕ. Белок коннексин-43 в астроцитах формирует межклеточные каналы, участвующие в функциональном сопряжении никотинамид-аденин-динуклеотид (NAD+)-потребляющими и NAD+-зависимыми ферментативными процессами. Обнаруженные свойства коннексина-43 имеют большое значение для формирования и функционирования ГЭБ [18]. Экспрессируемые в ножках астроцитов водные каналы AQP4 участвуют в поддержании водного и ионного гомеостаза, способствуя выведению продуктов метаболизма с участием недавно охарактеризованной «глимфатической системы» (CNS waste clearance system) [19]. Коме того, что глюкоза попадает в мозг через эндотелиальный транспортёр GLUT1 и усваивается нейронами через GLUT3. Глюкоза также поглощается астроцитами главным образом через GLUT2 и метаболизирует до лактата, который экспортируется в нейроны монокарбоновыми транспортёрами MCT1 и MCT4 [10].

Микроглиальные клетки

Клетки микроглии — резидентные иммунные клетки ЦНС — происходят из предшественников в кровяных островках желточного мешка и мигрируют в формирующийся мозг ещё до формирования ГЭБ [20].

Периваскулярные микроглиальные клетки располагаются на аблюминальной стороне сосудов, снаружи прикрытые астроцитарными ножками, и формируют первую линию защиты [21]. Приблизительно 80% периваскулярных макрофагов обновляется в течение трёх месяцев [22]. Недавние исследования in vitro показали, что совместное культивирование «покоящихся» микроглиальных клеток с ЭК головного мозга (линия bEND3) приводит к повышенной экспрессии генов, ответственных за формирование плотных контактов в ЭК [23]. В то же время исследования in vivo продемонстрировали, что периваскулярные микроглиальные клетки способны напрямую поставлять ЭК критически важные белки, такие как клаудин-5, необходимые для сборки плотных контактов [24].

При повреждении ГЭБ активированные микроглиальные клетки переходят в два динамических состояния — М1-провоспалительный и М2-противовоспалительный фенотипы. M1-микроглия секретирует провоспалительные цитокины (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-12) и хемокины (CCL2/MCP-1, CXCL10), которые напрямую нарушают целостность ГЭБ. При этом активация микроглии в защитный M2-фенотип опосредована сигнализацией через рецепторы IL-4, Fcγ, IL-10 или VEGFR2. M2-микроглия секретирует противовоспалительные цитокины, такие как IL-10 и TGF-β1, способствующие защите ГЭБ путём поддержания целостности плотных контактов ЭК [25].

ИЗБИРАТЕЛЬНАЯ ПРОНИЦАЕМОСТЬ ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКОГО БАРЬЕРА

В физиологических условиях капилляры ГЭБ обладают высокой избирательной проницаемостью по сравнению с капиллярами, например, мышечной ткани [26]. Липофильность, электрический заряд, размер молекулы и способность к образованию водородных связей являются основными факторами, определяющими способность молекулы пройти через неповреждённый ГЭБ. Специализированные белки плотных контактов между ЭК эффективно предотвращают нежелательную пассивную диффузию воды с растворёнными в ней веществами из плазмы крови.

Перенос веществ через ЭК капилляров ГЭБ в основном происходит трансцеллюлярным путём и осуществляется в противоположных направлениях: поступление питательных веществ в мозг обеспечивается так называемыми приточными транспортёрами, тогда как выведение продуктов метаболизма в кровоток обеспечивают отточные транспортёры [27]. Энергозависимые и энергонезависимые белковые комплексы транспортёров расположены как в люминальной, так и в аблюминальной мембране ЭК.

Гидрофильные молекулы и молекулы, несущие электрический заряд, могут быть транспортированы через ГЭБ только с помощью активных видов транспорта, в том числе через транспорт, опосредованный рецепторами, транспорт, опосредованный переносчиком, и транспорт, опосредованный адсорбцией [28]. С участием активных транспортных систем в ткань мозга поступают такие вещества, как глюкоза, аминокислоты, ионы (калий, натрий, кальций, бикарбонат) и др. При этом неполярные жирорастворимые низкомолекулярные вещества (<400–500 Д), такие как диоксид углерода CO2, оксид азота NO, O2, этанол, легко поступают в паренхиму головного мозга путём пассивной диффузии через липидный бислой клеточной мембраны ЭК [29].

Стоит отметить, что помимо ГЭБ ЦНС отделена от внутренней среды организма ещё двумя структурами — гематоспинно-мозговым барьером, имеющим аналогичное строение с ГЭБ, а также барьером сосудистого сплетения желудочков и паутинной оболочки [30]. Морфологической основой барьера в составе сосудистого сплетения служат уникальные апикальные плотные контакты между эпителиальными клетками сосудистого сплетения, которые блокируют межклеточную диффузию гидрофильных молекул через этот барьер. Помимо барьерной функции, эпителиальные клетки сосудистого сплетения выполняют секреторную функцию и продуцируют СМЖ. Барьерная и секреторная функции этих клеток поддерживаются благодаря экспрессии многочисленных транспортных систем, обеспечивающих направленный перенос ионов и питательных веществ в СМЖ и удаление из неё токсичных веществ [31].

На сегодняшний день в клинике используются два способа доставки лекарств в ЦНС. Первый способ предполагает введение в организм маннитола или арабинозы для повышения осмотического давления в кровеносных сосудах мозга, что вызывает частичную дегидратацию клеток эндотелия, изменение структуры плотных контактов и, как следствие, увеличение проницаемости ГЭБ [32]. Вторым способом доставки лекарственных средств является интратекальное введение препаратов в цереброспинальную жидкость (путём люмбальной пункции), минуя ГЭБ, например антибактериальных средств [33]. Однако эти способы не всегда бывают приемлемы для терапии заболеваний ЦНС, что требует разработки специальных методов преодоления ГЭБ для адресной доставки определённых фармакологических средств в мозг.

Трансцеллюлярный транспорт лекарственных препаратов через ГЭБ считается более перспективным, чем парацеллюлярный (межклеточный), поскольку при первом сохраняется целостность ГЭБ. Трансцеллюлярный путь доставки лекарств предполагает использование естественных механизмов транспорта веществ через ГЭБ [34].

ДОСТАВКА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЕСТЕСТВЕННЫХ МЕХАНИЗМОВ ТРАНСПОРТА

Доставка с использованием трансцитоза, опосредованного адсорбцией

Трансцитоз, опосредованный адсорбцией, запускается взаимодействием между положительно заряжённым белком и отрицательно заряжённой поверхностью мембраны ЭК. Катионные молекулы способны связываться с люминальной поверхностью ЭК с образованием пиноцитозных везикул, которые далее подвергаются экзоцитозу на аблюминальной поверхности. Необходимая энергия для перемещения молекул через цитоплазму ЭК обеспечивается за счёт большого количества митохондрий. Такой транспорт используется для переноса таких крупных белковых молекул, как альбумин, иммуноглобулины [35].

Физико-химические характеристики лекарственных веществ играют ключевую роль для использования этого механизма с целью успешного преодоления ГЭБ. Изменения поверхностных свойств терапевтического препарата могут способствовать прямому взаимодействию положительно заряжённых веществ с отрицательно заряжённой фосфолипидной мембраной ЭК с последующим образованием везикул, обеспечивающих высвобождение лекарственных веществ на базолатеральной стороне ЭК. Так, конъюгированные с лекарственным веществом пептиды из коротких последовательностей аминокислот CPP (сell-penetrating peptides — проникающие в клетку пептиды) способны взаимодействовать с мембраной ЭК и проходить через неё как по энергозависимому, так и по энергонезависимому механизму [36]. По физико-химическим характеристикам CPP делят на три основные группы — катионные, гидрофобные и амфифильные. В экспериментах in vivo было показано, что катионные CPP в существенно большем количестве, чем другие, проникают в паренхиму мозга [37]. S. Yamaguchi и соавт. представили нейтральный циклический гептапептид в качестве проницаемого для ГЭБ-пептида, способного транспортировать конъюгированные макромолекулы через ГЭБ. Предполагается, что нейтральность заряда и циклическая структура обеспечивают, соответственно, меньшее количество электростатических взаимодействий и большую устойчивость к протеазам, в отличие от катионных линейных пептидов [38]. CPP, помимо их использования в качестве агента покрытия лекарственных препаратов для их доставки в ЦНС, сами могут выступать в роли фармацевтического средства. Например, L. Zhang и соавт. изучили терапевтический потенциал CPP CB5005 и показали его противоопухолевый эффект (рис. 2, А) [39].

 

Рис. 2. Пути доставки лекарственных веществ через гематоэнцефалический барьер с использованием наноматериалов: А — доставка с применением трансцитоза, опосредованного адсорбцией; Б — рецептор-опосредованный транспорт; В — транспорт, опосредованный переносчиками; Г — клеточно-опосредованная доставка; Д — трансцеллюлярный липофильный транспорт; Е — доставка с помощью экзосом; Ж — магнитная адресная доставка; З — плазмонно-резонансная фототермическая доставка в мозг; И — доставка в мозг с помощью сфокусированного ультразвука.

Fig. 2. Routes of drug delivery across the blood–brain barrier using nanomaterials: А, adsorptive transcytosis–mediated delivery; Б, receptor-mediated transport; В, carrier-mediated transport; Г, cell-mediated delivery; Д, transcellular lipophilic transport; Е, exosome-based delivery; Ж, magnetic targeted delivery; З, plasmon resonance–based photothermal delivery to the brain; И, focused ultrasound–mediated delivery to the brain.

 

Доставка с использованием опосредованного рецепторами трансцитоза

Специфические мембранные рецепторы (гликопротеины) контролируют проницаемость плазмалеммы ЭК для конкретных молекул, например, трансферрина, липопротеинов низкой плотности, лептина, инсулина [40]. В последние годы этот способ транспорта активно исследуется для создания методов адресной доставки лекарственных веществ в ЦНС. При рецептор-опосредованном способе доставки лекарственного препарата предполагается его взаимодействие со специфическими рецепторами мембраны ЭК с образованием комплекса «лиганд–рецептор» и последующим транспортом через цитоплазму ЭК с экзоцитозом на базолатеральной стороне [11]. Однако и это направление имеет свои недостатки, как, например, ограниченное количество рецепторов и конкуренция с эндогенными веществами. Кроме того, лекарственный препарат может попадать в лизосомы ЭК и в результате деградации не достигают своей терапевтической цели.

На основе опосредованного рецепторами трансцитоза в настоящее время завершаются доклинические испытания системы доставки J-Brain Cargo®, основанной на связывании с рецептором трансферрина. Другие аналогичные системы, такие как HIRMAb-IDUA, связывающие рецептор инсулина (NCT03053089, NCT03071341), и ANG1005, нацеленный на семейство рецепторов липопротеинов низкой плотности (NCT01967810, NCT02048059), проходят клинические испытания для доставки противоопухолевых препаратов [41]. Рекомбинантный пептид RVG29 способен специфически распознавать никотиновые ацетилхолиновые рецепторы, экспрессия которых высока не только в ЭК, но и в астроцитах и микроглии. В недавнем исследовании X. Li и соавт. разработали наноплатформу, модифицированную RVG29, для доставки 4,4ʹ-диметоксихалкона в иммуннокомпетенные клетки и дофаминергические нейроны мозга с целью снятия нейровоспаления и окислительного стресса в дофаминергических нейронах при болезни Паркинсона (рис. 2, Б) [42].

Доставка, опосредованная трансмембранными белками-переносчиками

Для осуществления транспорта молекул, жизненно необходимых для обмена веществ в мозге, в ЭК активно используются белки-переносчики, встроенные в их люминальную и аблюминальную мембрану [43]. Такие вещества, как углеводы, аминокислоты, моносахариды, жирные кислоты, гормоны, ионы кальция и холин, поступают в мозг через ГЭБ с помощью различных транспортёров в мембране ЭК [6]. Например, транспортёр GLUT-1, встроенный в люминальную мембрану ЭК, регулирует поглощение глюкозы и её доставку в интерстициальное пространство. При этом избыточная глюкоза выводится из интерстиция в кровоток с помощью котранспортёра Na+/D-глюкозы Sglt1 в аблюминальной мембране ЭК. Таким образом происходит регуляция концентрации основного источника энергии для клеток мозга. Транспорт некоторых ионов в обмен или совместно с другими ионами осуществляется ионообменниками, включая Cl−/HCO3−- и Na+/Ca²⁺-обменники, а также АТФ-зависимыми насосами (Na+/K+- и H+/K+-АТФазами) и котранспортёрами, такими как Na+-K+/Cl2-котранспортёр и другими транспортными системами [44].

Существует ряд одобренных FDA препаратов для лечения ЦНС, которые проникают через ГЭБ посредством мембранного транспортёра аминокислот LAT1. Транспортёр аминокислот L-типа 1 (LAT1, Large Amino Acid Transporter 1) опосредует рН-независимый и натрий-независимый обменный транспорт крупных нейтральных аминокислот через плазматическую мембрану [45]. Первым препаратом, созданным на основе LAT1, был L-дигидроксифенилаланин (L-DOPA) для лечения болезни Паркинсона, одобренный в 1970 году (см. рис. 2, В) [46].

Клеточно-опосредованная доставка

При воспалительных состояниях в ЦНС лейкоциты из системы кровообращения могут проникать в мозг по трансцеллюлярному пути непосредственно через эндотелиальную клетку или по парацеллюлярному пути, при котором происходит перестройка плотных контактов между ЭК [47]. Молекула межклеточной адгезии 1 (ICAM-1) и кавеолин-1 на люминальной поверхности ЭК играют решающую роль в трансклеточной миграции лейкоцитов в паренхиму мозга. Кавеолин-1 может влиять на синтез белков плотных контактов. Его экспрессия значительно повышается в ЭК при некоторых патологических состояниях и при старении [48]. Na+-зависимый транспортёр липидов Mfsd2a ингибирует образование кавеол и, таким образом, играет важную роль в поддержании барьерной функции ГЭБ [49].

По принципу «троянского коня» патогены используют моноциты для проникновения в мозг; например, ВИЧ-инфицированные клетки таким образом минуют ГЭБ [11]. Другими словами, клеточно-опосредованный трансцитоз обеспечивает перенос через ГЭБ с помощью, например, лейкоцитов различных веществ. В настоящее время этот механизм рассматривается как возможный способ доставки лекарственных средств в ЦНС [50–52].

Доставка лекарств с использованием стратегии «троянского коня» отличается от вышеоисанных способов продолжительным действием лекарственного средства, что обусловлено временем его секреции клеткой-носителем [53]. Высокая подвижность и способность лейкоцитов покидать кровоток и мигрировать в очаг патологических изменений делают их привлекательными для доставки терапевтических молекул [34, 54].

Известно, моноциты могут проникать через ГЭБ и дифференцироваться в клетки, подобные микроглиальным. Следовательно, моноциты могут быть эффективным клеточным носителем терапевтического препарата для его доставки в мозг [55]. Учитывая способность миграции клеток микроглии в область развития глиобластомы, в настоящее время для лечения этого заболевания проводятся исследования доставки в мозг доксорубицина с помощью макрофагов [56], моноцитов [57] и дендритных клеток [58].

При различных патологических состояниях ЦНС происходит повреждение ГЭБ, при котором осуществляется активная миграция лейкоцитов из кровотока в очаг нейродегенерации [59]. В этой связи лейкоциты активно исследуются для доставки в ЦНС терапевтических генов, кодирующих нейротрофические факторы, а клеточно-опосредованная генная терапия с помощью лейкоцитов рассматривается как один из перспективных подходов лечения заболеваний мозга. В наших экспериментах на мини-свиньях с контузионной травмой спинного мозга в нижнегрудном отделе [51, 60, 61] и ишемическим инсультом [52] на фоне терапии аутологичным лейкоконцентратом, обогащённым кДНК, кодирующей сосудистый эндотелиальный фактор роста изоформы 165 (VEGF165), глиальный нейротрофический фактор (GDNF) и нейрональную молекулу клеточной адгезии (NCAM1), были получены доказательства сдерживания гибели нейронов в очаге дегенерации и положительного ремоделирования мозга. Полученные результаты свидетельствуют об эффективности использования аутологичных лейкоцитов в качестве клеточных носителей рекомбинантных генов для временной продукции терапевтических молекул с целью коррекции патологического процесса в ЦНС. Доставка генов с нейротрофическим действием в организм пациента с помощью его собственных лейкоцитов может быть использована не только для лечения заболеваний ЦНС. Различные комбинации терапевтических генов с целевым направлением могут применяться для персонифицированной генной терапии ишемических, дегенеративных, травматических и других соматических заболеваний (рис. 2, Г).

Применение вирусных векторов для доставки в ЦНС трансгенов, кодирующих нейротрофические факторы, исследуется уже более двух 10-летий. Векторы на основе лентивируса, вируса простого герпеса, аденовируса и аденоассоциированного вируса (ААВ) широко используют для прямой генной терапии нейродегенеративных заболеваний ЦНС в эксперименте [62]. Однако безопасность применения вирусных векторов в клинике остаётся актуальной проблемой до настоящего времени [62].

В России ООО «НТфарма» совместно с Научным центром неврологии провели клинические испытания препарата «АдеВаск» для прямой генной терапии бокового амиотрофического склероза. Препарат создан на основе двух аденовирусных векторов, несущих ген сосудистого эндотелиального фактора роста и ген ангиогенина. Способ предполагает введение комбинации аденовирусных векторов в скелетные мышцы пациента, где они попадают в аксоны нейронов спинного мозга и ретроградно транспортируются в перикарионы мотонейронов [63]. Однако выраженный иммунный ответ на антигены аденовирусного вектора и непродолжительная экспрессия трансгена ограничивают его использование в клинике.

Более эффективным и безопасным вектором для доставки в ЦНС терапевтического гена считают аденоассоциированный вирус (ААВ) [64]. Несколько серотипов ААВ показали способность поникать через ГЭБ и трансдуцировать нейроны мозга [65, 66]. На основе ААВ 9 серотипа был создан первый генный препарат для лечения спинальной мышечной атрофии — «Онасемноген абепарвовек» (Novartis), — одобренный FDA (Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) в мае 2019 г. [67]. Этот генотерапевтический препарат направлен на коррекцию мутации гена SMN1 (Survival Motor Neuron 1), приводящую к гибели двигательных нейронов. АВВ 9, несущий терапевтический ген, способен преодолевать ГЭБ и обладает тропностью к мотонейронам, в которых обеспечивает продукцию полноразмерного функционального белка SMN, останавливая прогрессирование болезни [68].

ИСКУССТВЕННЫЕ МЕТОДЫ ПРЕОДОЛЕНИЯ ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКОГО БАРЬЕРА

Использование наноматериалов для транспорта через гематоэнцефалический барьер

Наноплатформы, предназначенные для доставки терапевтических препаратов в ЦНС, должны иметь определённую форму и электрический заряд, обеспечивающие проникновение через ГЭБ, а также соответствовать принципам биосовместимости и биобезопасности [69].

Трансцеллюлярный липофильный транспорт. Многие наноплатформы, включая липосомы и нанолипидные носители, разработаны по принципу организации биологических мембран. Такие наноплатформы похожи на клеточные мембраны и состоят из фосфолипидов, что гарантирует не только их слияние с клеточной мембраной, но и биосовместимость [70]. Другие наноплатформы на основе липофильных полимеров, такие как мицеллы, наноэмульсии, полимерные наночастицы и нанокристаллы, проникают в ЭК путём эндоцитоза [71]. В клинических испытаниях изучают эффективность доставки лекарств с помощью липосом для лечения болезни Паркинсона (NCT04976127), глиобластомы (NCT01044966, NCT05768919, NCT04590664, NCT00944801), однако фармакокинетические исследования указывают на их низкую эффективность (рис. 2, Д) [69].

Доставка с помощью экзосом. Экзосомы — выделяемые клетками стабильные наноразмерные липидные везикулы размером 30–150 нм, которые могут быть использованы в качестве биомиметических наноплатформ [72]. Концепция биомиметической доставки лекарств была предложена в 2011 году [73], в которой авторы показали, что наночастицы, покрытые мембраной эритроцитов, существенно долго сохраняются в организме in vivo. Наночастицы инкапсуллированные в эндогенные клеточные мембраны приобретают уникальные свойства — иммунную толерантность и длительную циркуляцию в крови. В настоящее время экзосомы благодаря таким характеристикам, как биосовместимость, низкая иммуногенность, возможность загрузки в них нужных веществ и способность проникать через ГЭБ, привлекают к себе особое внимание как средство адресной доставки лекарственных веществ в ЦНС [74].

Следует также отметить, что экзосомы, помимо функции носителей терапевтических препаратов, сами по себе могут использоваться в качестве лекарственных средств. Экзосомы содержат липиды, мРНК, miРНК, различные белки родительских клеток. Состав и, соответственно, эффекты экзосом в основном зависят от типа и физиологического состояния клетки-источника [75]. Экзосомы, полученные из различных клеточных линий, широко используются для лечения нейродегенеративных заболеваний в моделях на животных [34]. Экзосомы, полученные из мезенхимных стволовых клеток, применяются в доклинических исследованиях травмы спинного мозга [76] и ишемического инсульта (рис. 2, Е) [77].

Физические методы доставки

Магнитная адресная доставка предполагает использование наночастиц оксида железа. Применение внешнего магнитного поля локально нарушает плотные контакты между ЭК, позволяя наночастицам оксида железа, содержащим лекарственный препарат, проникать через ГЭБ [78]. Наночастицы оксида железа могут быть встроены в кристаллы оксида кремния или органические полимеры для создания более крупных частиц с большей способностью загрузки в них лекарственных веществ. При биодеградации наночастиц оксида железа высвобождается железо, считающееся безопасным для организма, и поэтому их использование имеет широкое применение. Такие частицы получили название «Наночастицы суперпарамагнитного оксида железа» (Superparamagnetic iron oxide nanoparticles — SPION).

Y. Huang и соавт. окружили такие наночастицы оксида железа полиэтилен-гликолем и полиэтиленимином и внутривенно ввели их мышам. Результаты показали, что содержание железа в мозге мышей было значительно выше в условиях воздействия внешнего магнитного поля [79]. Недавно H.Y. Kim и соавт. успешно объединили SPION с биомиметическими препаратами для лечения ишемического инсульта (рис. 2, Ж) [80].

Плазмонно-резонансная фототермическая доставка. При таком способе в организм внутривенно вводится фотосенсибилизатор. В результате воздействия на него светом ближнего инфракрасного диапазона определённой длины волны фотосенсибилизатор поглощает световую энергию и преобразует её в высокоэнергетические электроны через локализованный поверхностный плазмонный резонанс, повышая температуру вокруг себя [81]. Доказано, что фототермическая доставка повышает проницаемость ГЭБ, но механизм, лежащий в основе её действия, остаётся неизвестным. Основываясь на этой теории, H. Zhou и соавт. использовали наночастицы рутения с превосходной эффективностью фототермического преобразования в качестве носителей лекарственных препаратов для адресной доставки факторов роста нервов в модели болезни Альцгеймера (рис. 2, З) [82].

Доставка с помощью сфокусированного ультразвука. Ультразвук используется для создания временного точечного открытия ГЭБ для доставки терапевтических препаратов. Вспышки сфокусированного ультразвука (FUS), генерируемые внешним источником, индуцируют кавитацию мембраны ЭК с образованием микровезикул, разрушающих ГЭБ [83]. При этом повышенная парацеллюлярная проницаемость ГЭБ обусловлена изменением структуры белков плотного контакта (клаудина-5, окклюдина и ZO-1) [84]. В настоящее время проводятся клинические испытания с использованием этого метода для улучшения доставки лекарств в ЦНС при лечении глиобластомы (NCT04845919) (рис. 2, И).

Альтернативные пути доставки

Назальная доставка представляет собой перспективную стратегию обхода гематоэнцефалического барьера, обеспечивая прямой путь из носовой полости в головной мозг через обонятельные и тройничные нервы. В соответствии с одним из механизмов внутриклеточной доставки после интернализации обонятельными нейронами лекарственное вещество транспортируется по аксонам обонятельных нейронов в обонятельную луковицу, а затем может достигать других областей мозга. Наибольших успехов этот подход достиг в терапии эпилепсии и мигрени, где уже одобрены интраназальные формы бензодиазепинов (мидазолам NAYZILAM®, диазепам VALTOCO®) и триптанов (суматриптан ONZETRA Xsail®, золмитриптан Zomig®), демонстрирующие быстрое купирование приступов [85]. Не менее перспективны разработки для нейродегенеративных заболеваний: при болезни Паркинсона в клинических испытаниях находятся инсулин (NCT02064166), глутатион (NCT02424708) и нейроЭПО (NCT04110678), а при болезни Альцгеймера наиболее изучен интраназальный инсулин, показавший способность улучшать когнитивные функции и модулировать патологические процессы в мозге [86].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ГЭБ является жизненно важным биологическим барьером, который поддерживает гомеостаз микросреды в ЦНС, контролируя транспорт молекул в паренхиму мозга и из неё. Несмотря на то что достигнут существенный прогресс в понимании строения и ключевых механизмов транспорта веществ через ГЭБ, вопросы доставки в головной или спинной мозг лекарственных препаратов остаются актуальной проблемой в неврологии, поскольку практически 100% известных биологических лекарственных препаратов и 98% малых молекул не проникают через ГЭБ. Поэтому при разработке лекарственных средств для лечения ЦНС необходимо учитывать, что если препарат не преодолевает ГЭБ, то его доставка к мишени в мозге становится невозможной. В настоящее время современные нано- и биотехнологии становятся доступными для разработки и внедрения в практику эффективных транспортёров фармакологических средств через ГЭБ в паренхиму мозга. Трансцитоз, учитывающий физические факторы, или основанный на липофильных свойствах веществ, использование экзосом, наночастиц, или назальная доставка активно исследуются как потенциальные способы доставки лекарственных препаратов в ЦНС при сохранном ГЭБ. Одним из перспективных методов в этом плане представляется технология применения аутологичного лейкоконцентрата, обогащённого искусственным генетическим материалом, где генетически модифицированные лейкоциты являются и носителями трансгенов и продуцентами рекомбинантных терапевтических молекул.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. И.А.А. — написание черновика рукописи; М.В.А. — написание черновика рукописи; Б.Н.В. — написание черновика рукописи; И.Р.Р. — пересмотр и редактирование рукописи. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты настоящей работы, гарантируют надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Источники финансирования. Отсутствуют.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи

Оригинальность. При создании настоящей работы авторы не использовали ранее опубликованные сведения (текст, иллюстрации, данные).

Доступ к данным. Редакционная политика в отношении совместного использования данных к настоящей работе неприменима, новые данные не собирали и не создавали.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали два внешних рецензента, член редакционной коллегии и научный редактор издания.

ADDITIONAL INFORMATION

Author contributions: I.A.A.: writing—original draft; M.V.A.: writing—original draft; B.N.V.: writing—original draft; I.R.R.: writing—review & editing. All the authors approved the version of the manuscript to be published and agreed to be accountable for all aspects of the work, ensuring that issues related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Funding sources: No funding.

Disclosure of interests: The authors have no relationships, activities, or interests for the last three years related to for-profit or not-for-profit third parties whose interests may be affected by the content of the article.

Statement of originality: No previously obtained or published material (text, images, or data) was used in this study or article.

Data availability statement: The editorial policy regarding data sharing does not apply to this work, as no new data was collected or created.

Generative AI: No generative artificial intelligence technologies were used to prepare this article.

Provenance and peer-review: This paper was submitted unsolicited and reviewed following the standard procedure. The peer-review process involved two external reviewers, a member of the Editorial Board, and the in-house science editor.

×

About the authors

Andrei A. Izmailov

Kazan State Medical University

Author for correspondence.
Email: andrei.izmaylov@kazangmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-8128-4636
SPIN-code: 9629-8511

MD, Cand. Sci. (Medicine), Assistant Professor, Depart. of Histology, Cytology, and Embryology

Russian Federation, 49 Butlerova st, Kazan, 420012

Vage A. Markosyan

Kazan State Medical University

Email: vage.markosyan@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3789-0284
SPIN-code: 9403-2371

MD, Cand. Sci. (Medicine), Assistant Professor, Depart. of Operative Surgery and Topographical Anatomy

Russian Federation, 49 Butlerova st, Kazan, 420012

Natalia V. Boychuk

Kazan State Medical University

Email: nboychuck@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0000-7619-0750
SPIN-code: 1549-2439

Cand. Sci. (Biology), Assistant Professor, Depart. of Histology, Cytology, and Embryology

Russian Federation, 49 Butlerova st, Kazan, 420012

Rustem R. Islamov

Kazan State Medical University

Email: rustem.islamov@kazangmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-6632-4636
SPIN-code: 5828-1849

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor, Head, Depart. of Histology, Cytology, and Embryology

Russian Federation, 49 Butlerova st, Kazan, 420012

References

  1. Ehrlich P. Das Sauerstoff-Bedürfniss Des Organismus; Eine Farbenanalytische Studie. Berlin: Hirschwald; 1885. Available from: https://www.worldcat.org/title/9718332
  2. Pearce J. The blood brain barrier and Lina Solomonovna Stern (Shtern). Adv Clin Neurosci Rehabil. 2022. doi: 10.47795/EVRJ6805 EDN: PPAGRW
  3. Stern L, Gautier R. Recherches Sur Le Liquide CÉphalo-Rachidien: I.-Les Rapports Entre Le Liquide CÉphalo-Rachidien et la Circulation Sanguine. Arch Int Physiol. 1921;17:138–192. doi: 10.3109/13813452109146211
  4. Wu D, Chen Q, Chen X, et al. The blood-brain barrier: structure, regulation, and drug delivery. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):217. doi: 10.1038/s41392-023-01481-w EDN: SDWRPN
  5. Zhong J, Li G, Lv Z, et al. Neuromodulation of Cerebral Blood Flow: A Physiological Mechanism and Methodological Review of Neurovascular Coupling. Bioeng. 2025;12(5). doi: 10.3390/bioengineering12050442 EDN: RGPXSN
  6. Pandit R, Chen L, Götz J. The blood-brain barrier: Physiology and strategies for drug delivery. Adv Drug Deliv Rev. 2020;165–166:1–14. doi: 10.1016/j.addr.2019.11.009 EDN: MPLNON
  7. Gong Y, Wu M, Huang Y, et al. Research developments in the neurovascular unit and the blood brain barrier (Review). Biomed reports. 2025;22(5):88. doi: 10.3892/br.2025.1966
  8. Katz BM, Walton LR, Houston KM, et al. Putative neurochemical and cell type contributions to hemodynamic activity in the rodent caudate putamen. J Cereb blood flow Metab Off J Int Soc Cereb Blood Flow Metab. 2023;43(4):481–498. doi: 10.1177/0271678X221142533 EDN: XTMMAJ
  9. Omar OMF, Kimble AL, Cheemala A, et al. Endothelial TDP-43 depletion disrupts core blood-brain barrier pathways in neurodegeneration. Nat Neurosci. 2025;28(5):973–984. 10.1038/s41593-025-01914-5
  10. Zhao Z, Nelson AR, Betsholtz C, Zlokovic BV. Establishment and Dysfunction of the Blood-Brain Barrier. Cell. 2015;163(5):1064–1078. doi: 10.1016/j.cell.2015.10.067
  11. Kaya M, Ahishali B. Basic physiology of the blood-brain barrier in health and disease: a brief overview. Tissue barriers. 2021;9(1):1840913. doi: 10.1080/21688370.2020.1840913 EDN: BWVELM
  12. Uspenskaya YuA, Morgun AV, Osipova ED, et al. Mechanisms of cerebral angiogenesis in normal conditions and cerebral pathology. Progress in physiological science. 2021;52(2):39–50. doi: 10.31857/S0301179821020090 EDN: ITUQYL
  13. Roedel M, Brooks N, Lamb TJ. Pericytes: The forgotten controllers of a functional blood-brain barrier. PLoS Pathog. 2025;21(5):e1013145. doi: 10.1371/journal.ppat.1013145
  14. Archie SR, Al Shoyaib A, Cucullo L. Blood-Brain Barrier Dysfunction in CNS Disorders and Putative Therapeutic Targets: An Overview. Pharmaceutics. 2021;13(11). doi: 10.3390/pharmaceutics13111779 EDN: FEKBGA
  15. Yu T, Wang Z, Chen Y, et al. Blood-brain barrier (BBB) dysfunction in CNS diseases: paying attention to pericytes. CNS Neurosci Ther. 2025;31(5):e70422. doi: 10.1111/cns.70422 EDN: VIBZDX
  16. Sun Z, Gao C, Gao D, et al. Reduction in pericyte coverage leads to blood-brain barrier dysfunction via endothelial transcytosis following chronic cerebral hypoperfusion. Fluids Barriers CNS. 2021;18(1):21. doi: 10.1186/s12987-021-00255-2
  17. Patabendige A, Singh A, Jenkins S, et al. Astrocyte Activation in Neurovascular Damage and Repair Following Ischaemic Stroke. Int J Mol Sci. 2021;22(8). doi: 10.3390/ijms22084280 EDN: MPSDTO
  18. Salmina AB, Morgun AV, Kuvacheva NV, et al. Establishment of neurogenic microenvironment in the neurovascular unit: the connexin 43 story. Rev Neurosci. 2014;25(1):97–111. doi: 10.1515/revneuro-2013-0044 EDN: SKNZPN
  19. Hablitz LM, Nedergaard M. The Glymphatic System: A Novel Component of Fundamental Neurobiology. J Neurosci Off J Soc Neurosci. 2021;41(37):7698–7711. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0619-21.2021 EDN: BNPOQC
  20. Mayer MG, Fischer T. Microglia at the blood brain barrier in health and disease. Front Cell Neurosci. 2024;18:1360195. doi: 10.3389/fncel.2024.1360195 EDN: DWWQXG
  21. Brown LS, Foster CG, Courtney JM, et al. Pericytes and Neurovascular Function in the Healthy and Diseased Brain. Front Cell Neurosci. 2019;13:282. doi: 10.3389/fncel.2019.00282
  22. Zhan X, Wang S, Bèchet N, et al. Perivascular macrophages in the central nervous system: insights into their roles in health and disease. Cell Death Dis. 2025;16(1):350. doi: 10.1038/s41419-025-07592-2 EDN: QQFDGF
  23. Mehrabadi AR, Korolainen MA, Odero G, et al. Poly(ADP-ribose) polymerase-1 regulates microglia mediated decrease of endothelial tight junction integrity. Neurochem Int. 2017;108:266–271. doi: 10.1016/j.neuint.2017.04.014
  24. Haruwaka K, Ikegami A, Tachibana Y, et al. Dual microglia effects on blood brain barrier permeability induced by systemic inflammation. Nat Commun. 2019;10(1):5816. doi: 10.1038/s41467-019-13812-z EDN: AYBYSU
  25. Senatorov VV Jr, Friedman AR, Milikovsky DZ, et al. Blood-brain barrier dysfunction in aging induces hyperactivation of TGFβ signaling and chronic yet reversible neural dysfunction. Sci Transl Med. 2019;11(521):eaaw8283. doi: 10.1126/scitranslmed.aaw8283
  26. Banks WA, Greig NH. Small molecules as central nervous system therapeutics: old challenges, new directions, and a philosophic divide. Future Med Chem. 2019;11(6):489–493. doi: 10.4155/fmc-2018-0436
  27. Moura RP, Martins C, Pinto S, et al. Blood-brain barrier receptors and transporters: an insight on their function and how to exploit them through nanotechnology. Expert Opin Drug Deliv. 2019;16(3):271–285. doi: 10.1080/17425247.2019.1583205 EDN: SSZMGP
  28. Fong CW. Permeability of the Blood-Brain Barrier: Molecular Mechanism of Transport of Drugs and Physiologically Important Compounds. J Membr Biol. 2015;248(4):651–669. doi: 10.1007/s00232-015-9778-9 EDN: WZBXNM
  29. Han L. Modulation of the Blood-Brain Barrier for Drug Delivery to Brain. Pharmaceutics. 2021;13(12):2024. doi: 10.3390/pharmaceutics13122024
  30. Chelyshev YuA, Kabdesh IM, Mukhamedshina YaO. Blood-spinal cord barrier in spinal cord injury: a scientific review based on own experimental trial. Spine surgery. 2024;21(3):25–35. doi: 10.14531/ss2024.3.25-35 EDN: PEGQGE
  31. Katada S, S Rodrigues K, Nakashima K. The influence of the choroid plexus on brain function: beyond its role in cerebrospinal fluid production. Inflamm Regen. 2025;45(1):20. doi: 10.1186/s41232-025-00386-1 EDN: MUUGOD
  32. Terenteva OA, Vainshtein VA, Tikhonova VV, et al. Development of a mafedine lyophilizate for parenteral use. Drug development & registration. 2021;10(4):88–94. doi: 10.33380/2305-2066-2021-10-4(1)-88-94 EDN: FOELYA
  33. Lebedev IA, Levitina EV, Akimzhanova AK, et al. Intrathecal administration of drugs. S.S. Korsakov journal of neurology and psychiatry. 2016;116(10):89–92. doi: 10.17116/jnevro201611610189-92 EDN: WYHWGN
  34. Azarmi M, Maleki H, Nikkam N, Malekinejad H. Transcellular brain drug delivery: A review on recent advancements. Int J Pharm. 2020;586:119582. doi: 10.1016/j.ijpharm.2020.119582 EDN: WUHKYU
  35. Zhu X, Jin K, Huang Y, Pang Z. Brain drug delivery by adsorption-mediated transcytosis. In: Brain Targeted Drug Delivery System. A Focus on Nanotechnology and Nanoparticulate. Gao H, Gao X, editors. Academic Press; 2018. P. 159–183. ISBN-13: 978-0128140024
  36. Slominsky PA, Shadrina MI. Peptide pharmaceuticals: opportunities, prospects, and limitations. Molecular Genetics, Microbiology and Virology. 2018;1(1):8–14. doi: 10.18821/0208-0613 EDN: LXRJQD
  37. Komin A, Russell LM, Hristova KA, Searson PC. Peptide-based strategies for enhanced cell uptake, transcellular transport, and circulation: Mechanisms and challenges. Adv Drug Deliv Rev. 2017;110–111:52–64. doi: 10.1016/j.addr.2016.06.002 EDN: YDNTWJ
  38. Yamaguchi S, Ito S, Masuda T, et al. Novel cyclic peptides facilitating transcellular blood-brain barrier transport of macromolecules in vitro and in vivo. J Control release Off J Control Release Soc. 2020;321:744–755. doi: 10.1016/j.jconrel.2020.03.001 EDN: XBTZFR
  39. Zhang L, Zhang Y, Tai L, et al. Functionalized cell nucleus-penetrating peptide combined with doxorubicin for synergistic treatment of glioma. Acta Biomater. 2016;42:90–101. doi: 10.1016/j.actbio.2016.06.031 EDN: WSXQJB
  40. Ronaldson PT, Davis TP. Regulation of blood-brain barrier integrity by microglia in health and disease: A therapeutic opportunity. J Cereb blood flow Metab Off J Int Soc Cereb Blood Flow Metab. 2020;40(1_suppl):S6–S24. doi: 10.1177/0271678X20951995 EDN: FLGHEB
  41. Tashima T. Smart Strategies for Therapeutic Agent Delivery into Brain across the Blood-Brain Barrier Using Receptor-Mediated Transcytosis. Chem Pharm Bull. 2020;68(4):316–325. doi: 10.1248/cpb.c19-00854 EDN: XVNGWN
  42. Zhang W, Chen H, Ding L, et al. Trojan Horse Delivery of 4,4'-Dimethoxychalcone for Parkinsonian Neuroprotection. Adv Sci. 2021;8(9):2004555. doi: 10.1002/advs.202004555 EDN: OABYMR
  43. Pardridge WM. Blood-brain barrier endogenous transporters as therapeutic targets: a new model for small molecule CNS drug discovery. Expert Opin Ther Targets. 2015;19(8):1059–1072. doi: 10.1517/14728222.2015.1042364
  44. Helms HC, Abbott NJ, Burek M, et al. In vitro models of the blood-brain barrier: an overview of commonly used brain endothelial cell culture models and guidelines for their use. J Cereb Blood Flow Metab. 2016;36(5):862–890. doi: 10.1177/0271678X16630991
  45. Yan R, Li Y, Müller J, et al. Mechanism of substrate transport and inhibition of the human LAT1-4F2hc amino acid transporter. Cell Discov. 2021;7(1):16. doi: 10.1038/s41421-021-00247-4 EDN: CBWVZC
  46. Pardridge WM. A Historical Review of Brain Drug Delivery. Pharmaceutics. 2022;14(6). doi: 10.3390/pharmaceutics14061283
  47. Zenaro E, Piacentino G, Constantin G. The blood-brain barrier in Alzheimer's disease. Neurobiol Dis. 2017;107:41–56. doi: 10.1016/j.nbd.2016.07.007
  48. Li X, Ding W, Zhang X, et al. Caveolin-1-mediated blood-brain barrier disruption via MMP2/9 contributes to postoperative cognitive dysfunction. Neurochem Res. 2025;50(4):210. doi: 10.1007/s11064-025-04458-z EDN: QJASST
  49. Wang Z, Zheng Y, Wang F, et al. Mfsd2a and Spns2 are essential for sphingosine-1-phosphate transport in the formation and maintenance of the blood-brain barrier. Sci Adv. 2020;6(22):eaay8627. doi: 10.1126/sciadv.aay8627 EDN: IOKUGG
  50. Lorin V, Danckaert A, Porrot F, et al. Antibody Neutralization of HIV-1 Crossing the Blood-Brain Barrier. MBio. 2020;11(5). doi: 10.1128/mBio.02424-20 EDN: AAQCRO
  51. Islamov R, Bashirov F, Izmailov A, et al. New therapy for Spinal Cord Injury: Autologous Genetically-Enriched Leucoconcentrate Integrated with Epidural Electrical Stimulation. Cells. 2022;11(1):1–26. doi: 10.3390/cells11010144 EDN: FXRTHB
  52. Safiullov Z, Izmailov A, Sokolov M, et al. Autologous Genetically Enriched Leucoconcentrate in the Preventive and Acute Phases of Stroke Treatment in a Mini-Pig Model. Pharmaceutics. 2022;14(10):2209. doi: 10.3390/PHARMACEUTICS14102209 EDN: YMUITU
  53. Ayer M, Klok HA. Cell-mediated delivery of synthetic nano- and microparticles. J Control release Off J Control Release Soc. 2017;259:92–104. doi: 10.1016/j.jconrel.2017.01.048 EDN: YEWFWE
  54. Wang YT, Lu XM, Chen KT, et al. Immunotherapy strategies for spinal cord injury. Curr Pharm Biotechnol. 2015;16(6):492–505. doi: 10.2174/138920101606150407112646
  55. Xu D, Wu D, Qin M, et al. Efficient Delivery of Nerve Growth Factors to the Central Nervous System for Neural Regeneration. Adv Mater. 2019;31(33). doi: 10.1002/adma.201900727
  56. Li TF, Li K, Wang C, et al. Harnessing the cross-talk between tumor cells and tumor-associated macrophages with a nano-drug for modulation of glioblastoma immune microenvironment. J Control release Off J Control Release Soc. 2017;268:128–146. doi: 10.1016/j.jconrel.2017.10.024
  57. Wang C, Li K, Li T, et al. Monocyte-mediated chemotherapy drug delivery in glioblastoma. Nanomedicine. 2018;13(2):157–178. doi: 10.2217/nnm-2017-0266 EDN: YJPGLR
  58. Li TF, Li K, Zhang Q, et al. Dendritic cell-mediated delivery of doxorubicin-polyglycerol-nanodiamond composites elicits enhanced anti-cancer immune response in glioblastoma. Biomaterials. 2018;181:35–52. doi: 10.1016/j.biomaterials.2018.07.035
  59. Salmina AB, Komleva YK, Malinovskaya NA, et al. Blood–brain barrier breakdown in stress and neurodegeneration: biochemical mechanisms and new models for translational research. Biochemistr. 2021;86(6):917–932. doi: 10.31857/S0320972521060130 EDN: QSCMFB
  60. Davleeva MA, Garifulin RR, Bashirov FV, et al. Molecular and cellular changes in the post-traumatic spinal cord remodeling after autoinfusion of a genetically-enriched leucoconcentrate in a mini-pig model. Neural Regen Res. 2023;18(7):1505–1511. doi: 10.4103/1673-5374.360241 EDN: EIGCPB
  61. Garifulin R, Davleeva M, Izmailov A, et al. Evaluation of the Autologous Genetically Enriched Leucoconcentrate on the Lumbar Spinal Cord Morpho-Functional Recovery in a Mini Pig with Thoracic Spine Contusion Injury. Biomedicines. 2023;11(5):1–18. doi: 10.3390/biomedicines11051331 EDN: HVVKRQ
  62. Gomez Limia C, Baird M, Schwartz M, et al. Emerging Perspectives on Gene Therapy Delivery for Neurodegenerative and Neuromuscular Disorders. J Pers Med. 2022;12(12). doi: 10.3390/jpm12121979 EDN: QORKUJ
  63. Lysogorskaia EV, Abramycheva NYu, Vetchinova AS, et al. Current cell and molecular approaches in studies of motor neuron diseases. Nevrologicheskii zhurnal. 2018;23(4):160-165. doi: 10.18821/1560-9545-2018-23-4-160-165 EDN: YPHMFN
  64. Mingozzi F, High KA. Overcoming the Host Immune Response to Adeno-Associated Virus Gene Delivery Vectors: The Race Between Clearance, Tolerance, Neutralization, and Escape. Annu Rev Virol. 2017;4(1):511–534. doi: 10.1146/annurev-virology-101416-041936
  65. Vagner T, Dvorzhak A, Wójtowicz AM, et al. Systemic application of AAV vectors targeting GFAP-expressing astrocytes in Z-Q175-KI Huntington's disease mice. Mol Cell Neurosci. 2016;77:76–86. doi: 10.1016/j.mcn.2016.10.007 EDN: XUOHKZ
  66. Mullagulova A, Shaimardanova A, Solovyeva V, et al. Safety and Efficacy of Intravenous and Intrathecal Delivery of AAV9-Mediated ARSA in Minipigs. Int J Mol Sci. 2023;24(11). doi: 10.3390/ijms24119204 EDN: GIICIN
  67. Mendell JR, Al-Zaidy SA, Rodino-Klapac LR, et al. Current Clinical Applications of In Vivo Gene Therapy with AAVs. Mol Ther. 2021;29(2):464–488. doi: 10.1016/j.ymthe.2020.12.007 EDN: BZNBVQ
  68. Schroth MK, Deans J, Bharucha Goebel DX, et al. Spinal Muscular Atrophy Update in Best Practices: Recommendations for Treatment Considerations. Neurol Clin Pract. 2025;15(1):e200374. doi: 10.1212/CPJ.0000000000200374 EDN: DIDTKW
  69. Cheng GG, Liu Y, Ma R, et al. Anti-Parkinsonian Therapy: Strategies for Crossing the Blood-Brain Barrier and Nano-Biological Effects of Nanomaterials. Nano-micro Lett. 2022;14(1):105. doi: 10.1007/s40820-022-00847-z EDN: LEOXKY
  70. Antimisiaris SG, Marazioti A, Kannavou M, et al. Overcoming barriers by local drug delivery with liposomes. Adv Drug Deliv Rev. 2021;174:53–86. doi: 10.1016/j.addr.2021.01.019 EDN: AJCCQK
  71. Hersh AM, Alomari S, Tyler BM. Crossing the Blood-Brain Barrier: Advances in Nanoparticle Technology for Drug Delivery in Neuro-Oncology. Int J Mol Sci. 2022;23(8). doi: 10.3390/ijms23084153 EDN: RITVXR
  72. Sun K, Zheng X, Jin H, et al. Exosomes as CNS Drug Delivery Tools and Their Applications. Pharmaceutics. 2022;14(10). doi: 10.3390/pharmaceutics14102252 EDN: OJUETH
  73. Han X, Gong C, Yang Q, et al. Biomimetic nano-drug delivery system: an emerging platform for promoting tumor treatment. Int J Nanomedicine. 2024;19:571–608. doi: 10.2147/ijn.s442877 EDN: FQQYAJ
  74. Li J, Song J, Jia L, et al. Exosomes in Central Nervous System Diseases: A Comprehensive Review of Emerging Research and Clinical Frontiers. Biomolecules. 2024;14(12). doi: 10.3390/biom14121519 EDN: QPTPJT
  75. Nouri Z, Barfar A, Perseh S, et al. Exosomes as therapeutic and drug delivery vehicle for neurodegenerative diseases. J Nanobiotechnology. 2024;22(1):463. doi: 10.1186/s12951-024-02681-4 EDN: VSYVQG
  76. Liu WZ, Ma ZJ, Li JR, Kang XW. Mesenchymal stem cell-derived exosomes: therapeutic opportunities and challenges for spinal cord injury. Stem Cell Res Ther. 2021;12(1):102. doi: 10.1186/s13287-021-02153-8 EDN: MLCCUK
  77. Tian T, Zhang HX, He CP, et al. Surface functionalized exosomes as targeted drug delivery vehicles for cerebral ischemia therapy. Biomaterials. 2018;150:137–149. doi: 10.1016/j.biomaterials.2017.10.012 EDN: YHYHMJ
  78. Israel LL, Galstyan A, Holler E, Ljubimova JY. Magnetic iron oxide nanoparticles for imaging, targeting and treatment of primary and metastatic tumors of the brain. J Control release Off J Control Release Soc. 2020;320:45–62. doi: 10.1016/j.jconrel.2020.01.009 EDN: ZXNKPS
  79. Huang Y, Zhang B, Xie S, et al. Superparamagnetic Iron Oxide Nanoparticles Modified with Tween 80 Pass through the Intact Blood-Brain Barrier in Rats under Magnetic Field. ACS Appl Mater Interfaces. 2016;8(18):11336–11341. doi: 10.1021/acsami.6b02838 EDN: WUSHPR
  80. Kim HY, Kim TJ, Kang L, et al. Mesenchymal stem cell-derived magnetic extracellular nanovesicles for targeting and treatment of ischemic stroke. Biomaterials. 2020;243:119942. doi: 10.1016/j.biomaterials.2020.119942 EDN: OLAFZF
  81. Howaili F, Özliseli E, Küçüktürkmen B, et al. Stimuli-Responsive, Plasmonic Nanogel for Dual Delivery of Curcumin and Photothermal Therapy for Cancer Treatment. Front Chem. 2020;8:602941. doi: 10.3389/fchem.2020.602941 EDN: BVUJMW
  82. Zhou H, Gong Y, Liu Y, et al. Intelligently thermoresponsive flower-like hollow nano-ruthenium system for sustained release of nerve growth factor to inhibit hyperphosphorylation of tau and neuronal damage for the treatment of Alzheimer's disease. Biomaterials. 2020;237:119822. doi: 10.1016/j.biomaterials.2020.119822 EDN: ZLJKBA
  83. McMahon D, Poon C, Hynynen K. Evaluating the safety profile of focused ultrasound and microbubble-mediated treatments to increase blood-brain barrier permeability. Expert Opin Drug Deliv. 2019;16(2):129–142. doi: 10.1080/17425247.2019.1567490
  84. Wang J, Li Z, Pan M, et al. Ultrasound-mediated blood-brain barrier opening: an effective drug delivery system for theranostics of brain diseases. Adv Drug Deliv Rev. 2022;190:114539. doi: 10.1016/j.addr.2022.114539
  85. Drath I, Richter F, Feja M. Nose-to-brain drug delivery: from bench to bedside. Transl Neurodegener. 2025;14(1):23. doi: 10.1186/s40035-025-00481-w EDN: TJUVVV
  86. Craft S, Raman R, Chow TW, et al. Safety, Efficacy, and Feasibility of Intranasal Insulin for the Treatment of Mild Cognitive Impairment and Alzheimer Disease Dementia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2020;77(9):1099–1109. doi: 10.1001/jamaneurol.2020.1840 EDN: VTVFZZ

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Structure of the neurovascular unit and the blood–brain barrier.

Download (188KB)
Indexing metadata
3. Fig. 2. Routes of drug delivery across the blood–brain barrier using nanomaterials: А, adsorptive transcytosis–mediated delivery; Б, receptor-mediated transport; В, carrier-mediated transport; Г, cell-mediated delivery; Д, transcellular lipophilic transport; Е, exosome-based delivery; Ж, magnetic targeted delivery; З, plasmon resonance–based photothermal delivery to the brain; И, focused ultrasound–mediated delivery to the brain.

Download (85KB)
Indexing metadata

© 2026 Eco-Vector

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.