Current aspects of cellular immunotherapy for melanoma

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

По данным Национального института онкологии, в 2022 году меланома располагалась на 5-м месте по частоте возникновения новых случаев, и с каждым годом уровень заболеваемости растёт [1]. Воздействие ультрафиолетового (УФ) излучения является ключевым фактором риска возникновения меланомы, так как приводит к повреждению ДНК и последующей злокачественной трансформации меланоцитов базального слоя эпидермиса [2].

УФ-спектр условно разделяют на УФ-А-излучение (320–400 нм), УФ-В-излучение (280–320 нм) и УФ-С-излучение (100–280 нм) [2]. УФ-В-излучение вызывает ожоги кожных покровов, повреждая эпидермис, а также является ключевым этиологическим фактором развития злокачественного новообразования (ЗНО), развивающегося из меланоцитов. УФ-А-излучение проникает в дерму, не вызывая значительных повреждений эпидермиса [3]. Прямым следствием воздействия солнечного УФ-излучения на ДНК клеток эпидермиса является образование фотопродуктов ДНК: циклобутан-пиримидиновых димеров, пиримидин-6-4-пиримидона и свободных радикалов [4]. Воздействие УФ-излучения индуцирует кератиноциты, основные клетки эпидермиса, к продукции α-меланоцитостимулирующего гормона, который взаимодействует с рецептором MC1R (англ. melanocortin 1 receptor, MC1R) на меланоцитах и запускает процесс синтеза меланина, выполняющего защитную роль от УФ-излучения [5]. Низкая функциональная активность MC1R приводит к повышенной чувствительности клеток к УФ-повреждению и способствует увеличению числа мутаций в ДНК меланоцитов. При накоплении мутаций в чувствительных участках генома возможно развитие меланомы [5].

В последние годы проводится значительное количество клинических испытаний, направленных на разработку и внедрение новых терапевтических стратегий против меланомы [1–5]. В данном обзоре рассматриваются существующие формы иммунотерапии, их сильные и слабые стороны, а также результаты текущих клинических исследований. Современные иммунологические подходы к терапии меланомы включают ингибиторы контрольных точек иммунитета (ИКТ); вакцины; биологические препараты, такие как цитокины, стимулирующие факторы и интерфероны; а также адаптивную клеточную терапию. Таким образом, иммунотерапию условно подразделяют на пять основных направлений. Первое направление включает вакцинные стратегии, основанные на применении пептидов, цельных белков, вирусных векторов, ДНК-вакцин и дендритных клеток. Ко второму относятся ИКТ, в частности антитела (АТ) к CTLA-4 и к PD-1/PD-L1. Третье направление представлено клеточными методами терапии, включающими лимфокин-активированные киллерные клетки, опухоль-инфильтрирующие лимфоциты (ОИЛ) и другие специализированные популяции лимфоцитов. Четвёртую категорию составляют биологические агенты, такие как цитокины, интерфероны и гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор. Пятое направление включает онколитические вирусы, рассматриваемые как сравнительно новый подход в лечении ЗНО.

МЕЛАНОМА

Терапия на основе Т-клеток (адоптивная клеточная терапия)

Адоптивная клеточная терапия представляет собой разновидность иммунотерапии онкологических заболеваний, при которой используются Т-лимфоциты, способные распознавать и уничтожать опухолевые клетки, в том числе после генетической модификации трансформации [6]. В настоящее время различают несколько основных подходов на основе Т-клеток, отличающихся механизмами действия: терапия с использованием ОИЛ, генетически модифицированных CAR T-клеток (англ. chimeric antigen receptor, CAR), Т-клеточных рецепторов (англ. T-cell receptor-based therapy, TCR) и NKT-клеток (англ. natural killer T-cells, NKT) (рис. 1).

 

Рис. 1. Современные подходы к клеточной иммунотерапии меланомы: a — терапия на основе NK-клеток; b — терапия на основе B-клеток; c — терапия на основе макрофагов; d — терапия на основе Т-клеток; e — терапия на основе дендритных клеток. АТ — антитело; CAR-T-клетки — Т-клетки с химерным рецептором антигена.

Fig. 1. Current approaches to cellular immunotherapy for melanoma. a, NK cellbased therapy; b, Bcellbased therapy; c, macrophagebased therapy; d, Tcellbased therapy; e, dendritic cellbased therapy.

 

Терапия с использованием опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов

Терапия с использованием ОИЛ относится к методам иммунотерапии, при которой клетки выделяют из биопсийного материала опухоли [6]. Полученные ОИЛ культивируют in vitro в присутствии интерлейкина-2 (ИЛ), который усиливает противоопухолевый иммунный ответ, стимулируя пролиферацию CD4⁺ Т-лимфоцитов и их дифференцировку в Т-хелперы [7]. Исследования указывают на то, что ИЛ-2 способен усиливать противоопухолевую активность CD8⁺ T-клеток и цитолитическую функцию NK-клеток [8]. Полученную клеточную вакцину вводят пациенту [6]. Клетки, инфильтрирующие опухоль, представляют собой поликлональную популяцию, которая содержит такие клетки, как CD20⁺ B-клетки, CD3⁺, CD4⁺ и CD8⁺ Т-клетки и FOXP3⁺ регуляторные Т-клетки, прогностическая роль которых исследуется при меланоме.

В апреле 2021 г. препарат ITIL-168[φ] получил от Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (англ. the United States Food and Drug Administration, FDA) статус орфанного лекарственного средства для лечения меланомы стадий IIb–IV [9]. В рамках ежегодного собрания Американской ассоциации исследований рака (2021) были представлены данные о лечении 21 пациента ITIL-168 в сочетании с циклофосфамидом и флударабином [9]. У 19% пациентов был отмечен полный ответ, а также частичный ответ (ЧО) у 48% пациентов. Однако в декабре 2022 г. компания Instil Bio приняла решение прекратить разработку ITIL-168 и сосредоточиться на других программах, включая ITIL-306. В настоящее время данный препарат находится на стадии доклинической оценки производственных возможностей.

В июле 2022 г. FDA выдало компании Obsidian Therapeutics разрешение на начало I фазы клинического исследования препарата OBX-115 [NCT05470283]. Особенностью данного препарата является экспрессия мембраносвязывающего рецептора ИЛ-15 в ОИЛ, что исключает необходимость применения ИЛ-2, традиционно используемого в подобных терапевтических протоколах.

Одним из ключевых преимуществ терапии ОИЛ является возможность её применения у пациентов с терминальной стадией онкологического заболевания, уже прошедших другие виды противоопухолевого лечения [10]. Однако стоит отметить, что развитие побочных эффектов при терапии ОИЛ в значительной степени обусловлено сопутствующим применением ИЛ-2 и химиотерапии [10]. В клинических испытаниях были описаны нежелательные явления третьей степени и выше.

На сегодняшний день проводятся 95 клинических исследований с использованием терапии опухоль-инфильтрирующими лимфоцитами (TIL) меланомы, среди которых 31 уже завершено и 27 имеют результаты. Результаты клинических исследований, включающих использование клеточной терапии и комбинированных методов лечения меланомы, представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Результаты клинических испытаний клеточной иммунотерапии меланомы

Table 1. Results of clinical trials of cell immunotherapy for melanoma

Лекарственное средство	Участники исследования	Эффективность, %				Код исследования/источник
Терапия ОИЛ
ИЛ-2; циклофосфамид; флударабин; тотальное облучение тела 1200 cГр; ОИЛ	26 (18 — не получавшие ранее ИЛ-2;	ПО — 38,88; НЯ — 100				NCT00314106 [11]
	8 — получавшие ранее ИЛ-2)	ПО — 37,5; НЯ — 100
Алдеслейкин; CD8+ ОИЛ	12 (7, получавшие Альдеслейкин)	ПО — 0; ЧО — 14,28; ПЗ — 85,71; СЗ — 0; НЯ — 100				NCT01118091 [12]
	12 (5, получавшие адоптивную клеточную терапию)	ПО — 0; ЧО — 20; ПЗ — 80; СЗ — 0; НЯ — 100
Вемурафениб; лимфодеплетирующая химиотерапия; ОИЗ; ИЛ-2	12	ОО — 75,0; ОВ — 100 (медиана 28,8 мес); БПЗ — 100 (медиана 4,8 мес); НЯ — 33,33 ЛИ — 58,33				NCT02354690 [13]
Алдеслейкин; флударабин; циклофосфамид; пембролизумаб; ОИЛ	33	НЯ — 48,5; ОВ — 96,9 (медиана 17,5 мес); ЛИ — 66,6; БПЗ — 96,9 (медиана 3 мес)				NCT01993719 [14]
Алдеслейкин; циклофосфамид; флударабин; ОИЛ	10	ПО — 20,0; ЧО — 20,0; ПЗ — 20,0; СЗ — 40,0; НЯ — 100,0; ЛИ — 10,0				NCT01807182 [15]
Циклофосфамид; флударабин; ОИЛ; ИЛ-2; пэгинтерферон альфа-2b	12	НЯ — 100,0; ОО — 18,2; ОВ — 91,6 (медиана 11,75 мес); БПЗ — 91,6 (медиана 2,8 мес); ЛИ — 66,67				NCT02379195 [13]
Алдеслейкин; генетически модифицированные ОИЛ-CXCR2; циклофосфамид; флударабин	8	НЯ — 100; ЛИ — 12,5				NCT01740557 [15]]
Алдеслейкин; циклофосфамид; пембролизумаб; ОИЛ	16 (1-я группа: 8 — высокая доза ИЛ-2; 2-я группа: 8 — низкая доза ИЛ-2)	1-я группа		2-я группа		NCT02500576 [16]
		ЧО — 14,3; СЗ — 28,6; ПЗ — 42,9; ОВ — 87,5 (9,7 мес); БПЗ — 87,5 (28,6 мес); НЯ — 100; ЛИ — 25		ЧО — 14,3; СЗ — 14,3; ПЗ — 71,4; ОВ — 87,5 (8,2 мес); БПЗ — 87,5 (14,3 мес); НЯ — 100; ЛИ — 12,5
TCR-терапия
TCR-T-клетки с рецептором F5, направленным против MART-1, и ДК, загруженные пептидом MART-1	14	ОВ — 100,0; НЯ — 35,71; ЛИ — 100,0				NCT00910650 [17]
Анти-NY ESO-1 TCR генно-модифицированных лимфоцитов периферической крови (Anti-NY-ESO-1 TCR PBL); ALVAC ESO1; циклофосфамид; флударабин; алдеслейкин	45 (1-я группа (17): Anti-NY-ESO-1 TCR PBL + IL-2 меланома/почечно-клеточная карцинома; 2-я группа (16): Anti-NY-ESO-1 TCR PBL+IL-2 др. карциномы; 3-я группа (7): TCR PBL+ALVAC ESO1+IL-2 Меланома/почечно-клеточная карцинома; 4-я группа (5): ESO1 TCR PBL+ALVAC ESO1+IL2 др. карциномы)	1-я группа 1	2-я группа	3-я группа	4-я группа	NCT00670748 [18]
		ПО — 17,6; ЧО — 35,3; ПЗ — 41,2; СЗ — 0,0; НЯ — 100,0; ЛИ — 0,0	ПО — 6,3; ЧО — 43,8; ПЗ — 43,8; СЗ — 0,0; НЯ — 100,0; ЛИ — 0,0	ПО — 14,3; ЧО — 14,3; ПЗ — 57,1; СЗ — 0,0; НЯ — 100,0; ЛИ — 14,29	ПО — 0,0; ЧО — 60,0; ПЗ — 40,0; СЗ — 0,0; НЯ — 100,0; ЛИ — 0,0
Anti-NY ESO-1 mTCR PBL; циклофосфамид; флударабин; алдеслейкин	11	НЯ — 100,0; ЛИ — 72,73				NCT01967823 [19]
Тебентафусп[φ] (IMCgp100)	146 [фаза 1 повышение дозы (19), фаза 2 расширение дозы (127)]	Фаза 1		Фаза 2		NCT02570308 [20]
		ОО — 100,0 (медиана 15,8 мес) БПЗ — 100,0 (медиана 7,4 мес) ОВ — 100,0 (29,6 мес) ЛИ — 73,7		ОО — 100,0 (медиана 4,7 мес) БПЗ — 100,0 (медиана 2,8 мес) ОВ — 100,0 (16,8 мес) ЛИ — 54,33
CAR T-клеточная терапия
Анти-VEGFR2-CAR CD8+ Т-клетки периферической крови; циклофосфамид; алдеслейкин; флударабин	24	Клиническое испытание прекращено (отсутствие объективного ответа); НЯ — 100,0				NCT01218867 [21]
NK-терапия
FT500; ниволумаб; пембролизумаб; атезолизумаб; циклофосфамид; флударабин; ИЛ-2	37	ОО — 24; ЛИ — <3,0				NCT03841110 [22]
Аутологичные NK-клетки; лимфодеплетирующая химиотерапия	8	Отсутствие клинического ответа				[23]
B-клеточная терапия
Вакцина на основе В-клеток; химиотерапия; иммунотерапия; ИФН-α и/или ИЛ-2; лучевая терапия	16	ПО — 6,0; ЧО — 6,0; СЗ — 31,0; НЯ — 88,0				[24]
Терапия ИКТ
Ниволумаб; ипилимумаб	533	ОВ — 63,0; ПЗ — 28,0; НЯ — 37,7; ЛИ — 4,8				NCT02599402 [25]
Группы: 1-я — пембромбролизумаб[φ] (2 мг/кг) (180); 2-я — пембромбролизумаб (10 мг/кг) (181); 3-я — химиотерапия (карбоплатин + паклитаксел, монотерапия паклиом[φ], дакарбазин или темозоломид) (179); 4-я — химиотерапия — пембролизумаб (2 мг/кг) (53); 5-я — химиотерапия — пембролизумаб (10 мг/кг) (45)	540 — всего участников, группы: 1-я — 180 2-я — 181 3-я — 179 4-я — 53 5-я — 45	1-я группа: ОВ — 100 (медиана — 13,4 мес); ЛИ — 77,2; НЯ — 96.6; 2-я группа: ОВ — 100 (медиана 14,7 мес); ЛИ — 71,2; НЯ — 100; 3-я группа: ОВ — 100 (медиана 11,0 мес); ЛИ — 39,6; НЯ — 98.1; 4-я группа: ЛИ — 66,0; НЯ — 100; 5-я группа: ЛИ — 82,2; НЯ — 100				NCT01704287 [26]
Терапия на основе ДК
AdVTMM2-трансдуцированные ДК; ИФН	35	ОО — 29,0; ПО — 12; НЯ — 51,0; БПЗ — 36,36				NCT01622933 [27]
Рекомбинантный CD40-L; аутологичные ДК	62	ОВ — 19,0				NCT00053391 [28]
Вакцина на основе внеклеточных везикул, выделенных из ДК	15	ОО — 50,0				[29]
ДК, загруженные лизатом опухолевых клеток; плацебо	184	ОВ (63,0 — экспериментальная группа; 35,0 — плацебо)				NCT02301611 [30]
Терапия на основе макрофагов
Опухоль-цитотоксические макрофаги, полученных из моноцитов, активированных ИФН-γ; GM-CSF	12	БПЗ — 100,0; СЗ — 8,3				[31]

Примечание. ОВ — общая выживаемость; ОО — объективный ответ; ПО — полный ответ; ЧО — частичный ответ; НЯ — нежелательные (побочные) явления; ПЗ — прогрессирующее течение заболевания; СЗ — стабильное течение заболевания; БПЗ — без признаков заболевания; ЛИ — летальный исход; ОИЛ — опухоль-инфильтрирующие лимфоциты; ИФН — интерферон; ИЛ — интерлейкин; ДК — дендритная клетка.

 

Терапия на основе Т-клеточных рецепторов (TCR-терапия)

TCR-терапия представляет собой метод, основанный на введении пациенту генетически модифицированных Т-клеток, экспрессирующих TCR, специфичный к определённым опухолевым антигенам (АГ). TCR представляет собой гетеродимер, состоящий из α- и β-цепей, ковалентно соединённых дисульфидной связью между остатками цистеина, расположенными в их константных областях [32]. Гетеродимеры TCR α/β формируют комплексы с субъединицами CD3ε/γ/δ/ζ, образуя функциональный TCR–CD3-комплекс. Эти рецепторы распознают короткие пептидные фрагменты — продукты ферментативного расщепления белков, представленные на поверхности клеток молекулами главного комплекса гистосовместимости (major histocompatibility complex, MHC). Взаимодействие TCR с молекулой MHC инициирует активацию Т-клеток посредством фосфорилирования тирозин-содержащих иммунорецепторных мотивов активации во внутриклеточных субъединицах комплекса CD3 [33], что приводит к увеличению пролиферативной активности, секреции цитокинов и цитолиза клеточных мишеней за счёт высвобождения перфорина и гранзима [34]. В рамках TCR-терапии Т-лимфоциты генетически модифицируют для экспрессии α- и β-цепей TCR, обеспечивающих антигенную специфичность.

Процесс получения генетически модифицированных Т-клеток включает несколько последовательных стадий:

• изоляцию Т-лимфоцитов из периферической крови пациента или опухолевого биоптата [35];
• активацию и амплифицикацию in vitro;
• генетическую модификацию с использованием лентивирусных или ретровирусных векторов, которые обеспечивают экспрессию специфического TCR [36];
• дополнительную амплификацию клеток in vitro, контроль качества полученных TCR-T-клеток и введение пациенту [35].

Мишенями TCR-T-клеток в терапии меланомы являются несколько опухолевых АГ:

• гликопротеин gp100, карциноэмбриональный АГ, характерный для колоректального рака;
• АГ1 меланомы, распознаваемый Т-клетками (англ. melanoma-associated antigen recognized by T cells, MART-1), специфичный для меланомы;
• ассоциированный с меланомой АГ семейства А3 (англ. melanoma antigen family A3, MAGE-A3), экспрессируемый при меланоме и множественной миеломе;
• АГ1 плоскоклеточной карциномы пищевода (англ. New York esophageal squamous cell carcinoma 1, NY-ESO-1), связанный с меланомой и синовиальной саркомой [37].

На сегодняшний день относительно безопасным мишеневым АГ считается NY-ESO-1, так как терапия анти-NY-ESO-1 TCR-T-клетками продемонстрировала клиническую эффективность [38].

Главное преимущество данной терапии заключается в том, что внутриклеточные белки могут быть представлены на молекулах MHC, что позволяет TCR-T-клетки нацеливаться практически на любой опухолеспецифический или опухолеассоциированный внутриклеточный АГ [35].

Первым препаратом на основе TCR-терапии ювенильной меланомы, одобренным FDA в январе 2022 г., стал тебентафусп[φ] (IMCgp100). Препарат представляет собой растворимый HLA-A*02:01-рестриктированный Т-клеточного рецептор, специфичный к пептиду гликопротеина gp100 (YLEPGPVTA) и связанный с одиночным анти-CD3-рецептором [39]. В настоящее время проводится более 50 клинических исследований с применением TCR-модифицированных Т-клеток при терапии меланомы, из которых 23 уже завершены и имеют опубликованные результаты.

Терапия на основе CAR-T-клеток

CAR-T-клеточная терапия основана на использовании CAR, обеспечивающих Т-клеткам возможность избирательно распознавать и уничтожать клетки, экспрессирующие специфические АГ. Взаимодействие CAR с АГ-мишенями происходит независимо от молекул MHC, что приводит к интенсивной активации Т-клеток и индукции выраженного противоопухолевого иммунного ответа [40]. В отличие от TCR-терапии спектр белковых АГ, доступных для CAR-T-клеточной терапии, более ограничен. В ходе доклинических исследований были идентифицированы потенциальные антигенные мишени, включая CD16, CD126, CD70, B7-H3 (CD276), эпидермальный фактор роста 2, рецептор 2 сосудистого эндотелиального фактора роста (англ. vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR2), комплекс gp100/человеческий лейкоцитарный АГ А2, хондроитинсульфат протеогликан 4, дисиалоганглиозид GD2 и GD3 [41].

Процесс создания CAR-T-клеток включает несколько последовательных стадий. Сначала Т-клетки выделяют из периферической крови пациентов с ЗНО. Затем проводят их генетическую модификацию для экспрессии CAR, что позволяет клеткам распознавать опухолевые АГ. После этого модифицированные клетки культивируют in vitro и стимулируют цитокинами для получения достаточного количества CAR-T-клеток. На заключительном этапе клетки вводят пациенту в соответствующей дозе [42].

Побочные эффекты CAR-T-клеточной терапии в большинстве случаев относятся к 1–2-м степеням тяжести, основным из которых является развитие гиперцитокинемии [43]. Высокая аффинность CAR-T-клеток приводит к быстрому высвобождению большого количества цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-α (англ. tumor necrosis factor, TNF-α), ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, интерферон-α (ИФН-α) и ИФН-γ, что может вызывать острую дыхательную и полиорганную недостаточность [41, 43]. Генетическая модификация обеспечивает экспрессию на Т-клетках антигенных рецепторов, способных избирательно распознавать опухолевые клетки по специфическим АГ, представленным на их поверхности [35]. Однако такие АГ могут также экспрессироваться в нормальных тканевых клетках, что приводит к их повреждению [35].

Первым препаратом CAR-T-клеточной терапии, одобренным FDA в 2017 году для лечения острого лимфобластного лейкоза, стал тисагенлеклейцел (KYMRIAH). В 2023 году препарат был зарегистрирован в России для лечения острого лимфобластного лейкоза и рецидивирующей диффузной В-клеточной лимфомы [44].

В настоящее время проводится 16 клинических исследований терапии меланомы на основе CAR T-клеток, из которых только одно имеет опубликованные результаты [NCT01218867]. Данное исследование было прекращено в связи с отсутствием наблюдаемого объективного ответа.

Терапия на основе NKT-клеток

NKT-клетки представляют собой особую субпопуляцию Т-лимфоцитов, которая сходна с классическими Т-клетками по развитию в тимусе и экспрессии TCR. Их отличительной особенностью является способность TCR распознавать липидные АГ, представленные молекулой CD1d — структурным аналогом MHC I, что приводит к быстрому эффекторному ответу с продукцией широкого спектра цитокинов и хемокинов¹. NKT-клетки подразделяются на два типа: инвариантные, несущие инвариантную α-цепь TCR в сочетании с вариабельной β-цепью, и вариантные, у которых инвариантная α-цепь отсутствует¹.

Проводится два клинических испытания терапии меланомы с использованием NKT-клеток — NCT02619058 и NCT02619058, — которые завершены, но не имеют опубликованных результатов. В 2017 году проведена I фаза клинических испытаний терапии меланомы инвариантными NKT-клетками [45]. Девяти пациентам вводили инфузии инвариантных NKT-клеток, которые были выделены после проведения лейкафереза. Медиана наблюдения пациентов составила 63 (53–85) мес. В ходе терапии летальные исходы были зафиксированы у трёх пациентов. У трёх других прогрессирование заболевания не наблюдалось на протяжении 53, 60 и 65 мес. Ещё трое больных продолжали лечение и оставались живы через 61, 81 и 85 мес. Терапия сопровождалась токсичностью преимущественно I–II степени [45].

ТЕРАПИЯ НА ОСНОВЕ В-КЛЕТОК

В-клетки участвуют в адаптивном иммунном ответе как антиген-презентирующие и АТ-секретирующие клетки, осуществляя как прямую, так и перекрёстную презентацию АГ. В Т-клеточно-зависимом АГ-индуцированном гуморальном иммунном ответе В-клетки распознают и поглощают АГ посредством В-клеточного рецептора (англ. B-cell receptor, BCR). После протеолиза антигенного пептида в лизосомах он представляется на молекулах MHC II CD4⁺ Т-клеткам, с последующей активацией CD8⁺ Т-клеток [46]. Интернализация АГ, опосредованная BCR, может происходить через несколько механизмов, включая клатрин-опосредованный, эндофилин-опосредованный и кавеолин-зависимый эндоцитоз [47]. В-клетки экспрессируют клонально специфичный BCR, что позволяет им эффективно захватывать АГ даже в низких концентрациях, в отличие от других профессиональных антиген-презентирующих клеток, которым для активации и презентации требуется значительно большее количество АГ.

Способность В-клеток продуцировать АТ играет двойную роль в противоопухолевом иммунном ответе. После распознавания неоантигена В-клетки активируются и дифференцируются по двум направлениям — в короткоживущие плазмобласты, а также в плазматические клетки и В-клетки памяти, обладающие неоантиген-специфичностью [46]. Синтезированные АТ характеризуются высокой аффинностью к рецепторам Fcγ и неоантигенам клеток-мишеней, индуцируя антителозависимую клеточную цитотоксичность, антителозависимый клеточный фагоцитоз и комплемент-зависимую цитотоксичность, что представляет собой ключевой механизм действия иммунобиологических препаратов в онкологической терапии [46].

Существует множество подходов иммунотерапии на основе В-клеток [48]. Ряд препаратов, таких как ипилимумаб, ниволумаб и пембролизумаб, являются моноклональными АТ (моАТ), одобренными FDA для лечения метастатической меланомы. Эти препараты демонстрируют высокую частоту ответов и низкую частоту рецидивов [49]. За счёт высокой специфичности терапия моАТ имеет широкий спектр показаний к лечению онкологических заболеваний. С другой стороны, использование моАТ ограничено их стоимостью. Кроме того, из-за большого размера молекулы моАТ хуже проникают и распределяются в строме опухолевой ткани, особенно при локализации в костях и головном мозге. Это создаёт дополнительный барьер для доступа к опухолевым клеткам и их внутренним структурам. В результате действие таких препаратов реализуется преимущественно посредством связывания с внеклеточными мишенями, что снижает эффективность терапии [50].

Одним из подходов В-клеточной терапии является активация цитотоксических Т-клеток. Лигирование CD40 с его лигандом CD40L индуцирует экспрессию костимулирующих молекул и цитокинов, в результате чего CD40-активированные В-клетки приобретают способность активировать наивные Т-клетки и Т-клетки памяти [51]. Кроме того, показано, что такие В-клетки устойчивы к иммуносупрессивному микроокружению и способны эффективно мигрировать во вторичные лимфоидные органы после введения in vivo, где инициируют Т-клеточные ответы [52]. Потенциал CD40-активированных В-клеток был подтверждён in vivo на ксенографтной модели меланомы линии B16-F10 у мышей [53].

Альтернативным подходом В-клеточной терапии меланомы является ингибирование активности В-клеток. Изначально АТ к CD20 были разработаны для лечения аутоиммунных заболеваний и В-клеточных лимфом [54]. Впоследствии было показано, что их можно использовать для истощения В-клеток в солидных опухолях. Применение анти-CD20-АТ у групп пациентов с меланомой сопровождалось улучшением течения заболевания [54].

В клиническом испытании применяли гибридную клеточную вакцину, полученную путём слияния аутологичных опухолевых клеток с активированными аллогенными В-клетками из периферической крови здоровых доноров. Полученные гибридные клетки экспрессировали молекулы MHCI, ассоциированные с опухолью пептиды, а также аллогенные MHC молекулы. В исследовании принимали участие 16 человек, результатами стали: полный ответ — у 6% пациентов, ЧО — у 6% и у 31% наблюдалось стабильное течение заболевания. У 88% пациентов фиксировались нежелательные побочные явления (НЯ), не превышающие I и II степени токсичности [24].

Терапия, основанная на использовании В-клеток, обладает как преимуществами, так и рядом ограничений. В частности, АТ могут образовывать циркулирующие иммунные комплексы, которые взаимодействуют с Fcγ-рецепторами иммуносупрессивных миелоидных клеток и стимулируют ангиогенез. Важным аспектом также является учёт различных популяций В-клеток и их влияния на прогрессирование опухоли [55]. Ещё одной проблемой является наличие аутоантигенов, экспрессирующихся как на опухолевых, так и на нормальных клетках. Нацеливание на такие АГ может приводить к развитию токсических побочных эффектов [55].

Ингибиторы контрольных точек

Формируя иммуносупрессивное МО опухолевые клетки способны уклоняться от иммунного ответа, модифицируя экспрессию поверхностных АГ и тем самым избегая распознавания и элиминации лимфоцитами. Основным механизмом подавления иммунного ответа опухолевыми клетками является повышенная экспрессия лигандов, способных связываться с ингибирующими рецепторами Т-клеток [56]. Эти лиганды также известны как ИКТ, которые выполняют функцию предотвращения развития аутоиммунитета. ИКТ представляют собой различные классы моАТ, которые ингибируют взаимодействие рецептор-лиганд и деактивируют ИКТ (рис. 2) [57]. Данный вид терапии усиливает противоопухолевый иммунный ответ путём нацеливания на иммунологические рецепторы на поверхности Т-клеток.

 

Рис. 2. Механизмы действия ингибиторов контрольных точек. ДК — дендритная клетка.

Fig. 2. Mechanisms of action of checkpoint inhibitors.

 

К числу наиболее изученных и широко используемых в терапии онкологических заболеваний мишеней для АТ, нацеленных на ингибиторные иммунные рецепторы, относятся цитотоксический Т-лимфоцитарный белок 4 (англ. cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4), белок 1 программируемой клеточной гибели (англ. programmed cell death 1, PD-1) и его лиганд PD-L1. Перечень одобренных FDA препаратов ИКТ и показания к их применению приведены в табл. 2.

 

Таблица 2. Показания к применению ингибиторов контрольных точек, одобренных FDA, при онкологических заболеваниях

Table 2. Indications for FDA-approved checkpoint inhibitors in cancer

Препарат	Показания
	Мишень: CTLA-4
Ипилимумаб	Меланома (отдельно/в комбинации с ниволумабом), колоректальный рак, (в комбинации с ниволумабом), гепатоцеллюлярная карцинома (в комбинации с ниволумабом), мезотелиома (в комбинации с ниволумабом), НМРЛ (в комбинации с ниволумабом), почечно-клеточная карцинома (в комбинации с ниволумабом)
	Мишень: PD-1
Ниволумаб	Меланома (один/в комбинации с ипилимумабом), колоректальный рак (один/в комбинации с ипилимумабом), плоскоклеточный рак пищевода, печёночно-клеточный рак (один/в комбинации с ипилимумабом), лимфома Ходжкина, плоскоклеточный рак головы и шеи, мезотелиома (в комбинации с ипилимумабом), почечно-клеточная карцинома (один/в комбинации с ипилимумабом), уротелиальная карцинома
Пембролизумаб	Меланома, рак молочной железы, рак шейки матки, колоректальный рак, плоскоклеточный рак кожи, рак эндометрия, рак пищевода, рак желудка, печёночно-клеточная карцинома, лимфома Ходжкина, плоскоклеточный рак головы и шеи, мезотелиома, карцинома Меркеля, НМРЛ, диффузная В-крупноклеточная лимфома, почечно-клеточная карцинома, мелкоклеточный рак лёгкого, уротелиальная карцинома
Цемиплимаб	Базальноклеточная карцинома, плоскоклеточный рак кожи, НМРЛ
	Мишень: PD-L1
Авелумаб	Карцинома Меркеля, печёночно-клеточная карцинома, уротелиальная карцинома
Дурвалумаб	НМРЛ, мелкоклеточный рак лёгкого, уротелиальная карцинома
Атезолизумаб	Меланома, рак молочной железы, печеночно-клеточная карцинома, НМРЛ, мелкоклеточный рак лёгких, уротелиальная карцинома

Примечание. НМРЛ — немелкоклеточный рак лёгкого.

 

CTLA-4 и PD-1 являются «контрольными точками» активации Т-клеток и относятся к коингибирующими рецепторами, однако их механизмы действия различаются. CTLA-4 ингибирует костимуляцию CD28 на конвенциональных Т-клетках за счёт связывания с его лигандами CD80 и/или CD86 на поверхности дендритных клеток и последующего трансэндоцитоза этих молекул [58].

CTLA-4 конститутивно экспрессируется на CD4⁺ Treg и индуцируется на активированных CD4⁺ и CD8⁺ конвенциональных Т-клетках. Treg снижают уровень костимуляции мигрирующих дендритных клеток, представляющих аутоантигены. У мышей с низкой экспрессией CTLA-4 развиваются выраженные аутоиммунные нарушения, что подтверждает необходимость этого рецептора для поддержания периферической толерантности к собственным АГ [58].

Препарат ипилимумаб был зарегистрирован в России в 2016 году для лечения пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой при неэффективности либо непереносимости предшествующей терапии. В клинических исследованиях III фазы ипилимумаб продемонстрировал высокую эффективность, достоверно повышая общую выживаемость пациентов с диссеминированной формой меланомы [NCT01515189, NCT00094653] [59].

PD-1 является ингибиторным рецептором, выполняющим ключевую роль в регуляции Т-клеточных ответов посредством передачи сигнала, приводящего к программированному подавлению активности Т-клеток. Его лигандами являются PD-L1 и PD-L2. PD-L1 экспрессируется как опухолевыми, так и иммунными клетками и служит важным биомаркёром для прогнозирования ответа на терапию АТ против PD-1/PD-L1 у пациентов с различными типами ЗНО [60]. Взаимодействие PD-1 с PD-L1 приводит к снижению секреции цитокинов, таких как ИЛ-2, ИФН-γ и TNF-α, а также к уменьшению пролиферации иммунных клеток.

Ниволумаб был зарегистрирован в России в 2016 году. Показания к его применению включают лечение неоперабельной или метастатической меланомы, неоперабельного или метастатического немелкоклеточного рака лёгкого после прогрессирования на фоне химиотерапии, а также распространённого почечно-клеточного рака у пациентов старшей возрастной группы после предшествующей системной терапии. Основанием для регистрации стали результаты международных клинических исследований III фазы, подтвердивших эффективность ниволумаба [59, 61].

Пембролизумаб был зарегистрирован в России в 2016 году для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой, а также пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого при наличии экспрессии PD-L1 опухолевыми клетками и прогрессировании заболевания во время или после терапии препаратами платины [59, 62]. Одним из способов повышения эффективности терапии ИКТ, как и при стандартных методах лечения ЗНО, являются стратегии комбинированного применения. При этом мишенями ИКТ, как правило, выступают не опухолевые, а иммунные клетки.

Была проведена оценка безопасности и эффективности комбинированного лечения релатлимабом[φ] — препаратом, одобренным FDA и нацеленным на ген активации лимфоцитов 3 (англ. lymphocyte activation gene 3, LAG-3), — в сочетании с ниволумабом у пациентов с прогрессирующей меланомой по сравнению с монотерапией ниволумабом [NCT03470922]. Общая выживаемость без прогрессирования составила 10,1 мес при применении комбинации релатлимаб + ниволумаб по сравнению с 4,6 мес при монотерапии ниволумабом.

Проводится ряд клинических испытаний для исследования и оценки терапевтического эффекта и безопасности действия ИКТ при меланоме, 75 из которых завершены и имеют опубликованные результаты.

Применение иммуноонкологической терапии ИКТ связано с развитием специфической иммуноопосредованной токсичности, или иммуноопосредованных нежелательных явлений (иоНЯ). Наряду с системными реакциями, такими как слабость, утомляемость и лихорадка, в клинической практике отмечается поражение практически всех органов и систем [63]. Ведущую роль в патогенезе токсичности играют Т-клетки, однако в процесс вовлечены и другие компоненты иммунного ответа [63]. Считается, что иоНЯ развиваются вследствие нарушения толерантности иммунной системы к собственным тканям, что частично обусловлено АГ-специфическим Т-клеточным ответом, продукцией аутоантител, а также участием В-клеток и цитокинов. Описана возможная взаимосвязь между аутоантителами и развитием иоНЯ. Тем не менее остаётся неясным, отличаются ли механизмы, лежащие в основе иоНЯ, от патогенетических механизмов аутоиммунных заболеваний [63].

ТЕРАПИЯ НА ОСНОВЕ NK-КЛЕТОК

NK-клетки (англ. natural killer cells) — эффекторные лимфоциты врождённой иммунной системы с цитотоксической активностью в отношении опухолевых клеток и клеток, инфицированных вирусами; они осуществляют лизис клеток-мишеней с высвобождением цитолитических гранул (перфорина и гранзима) либо индуцируют апоптоз через рецепторы смерти (внешний рецептор-опосредованный путь запуска) [64]. NK-клетки также выполняют регуляторную функцию, взаимодействуя с дендритными клетками (ДК), макрофагами, эндотелиальными клетками; после активации секретируют цитокины: ИФН-γ, TNF-α, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (англ. granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF) и хемокины (CCL1, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CXCL8), — модулируя функции других врождённых и адаптивных иммунных клеток [64].

Помимо аутологической и аллогенной NK-клеточной терапии, исследователи разрабатывают новые подходы, направленные на повышение эффективности вакцин и создание на их основе инновационных вариантов иммунотерапии. К таким стратегиям относятся CAR-NK- и TCR-NK-клеточная терапия. Проведено исследование с использованием аутологичных NK-клеток для лечения пациентов с меланомой [23]. В исследовании семь пациентов получали инфузии NK-клеток после химиотерапии. Клинического эффекта не наблюдалось, что, по мнению авторов, обусловлено низкой экспрессией рецептора NKG2D — трансмембранного белка семейства рецепторов CD94/NKG2 лектинового типа — на персистирующих NK-клетках, необходимого для реализации их цитотоксической функции [23].

Проведена первая фаза клинического испытания с использованием клеточной линии NK92 [65]. В исследовании принимал участие один человек с меланомой, у которого после инфузии клинический эффект был минимальным, однако прогрессирование заболевания вскоре привело к летальному исходу [65]. Клиническое испытание NCT03841110 основано на терапии прогрессирующих солидных опухолей комбинацией NK-клеток, дифференцированных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, и ИКТ (атезолизумаб или нивомулаб). По имеющимся данным, объективный ответ наблюдался у 24% пациентов и количество летальных случаев — менее чем у 3%.

Современные клинические исследования сосредоточены на разработке комбинированных вакцинных стратегий с участием NK-клеток. В рамках исследования NCT00720785 аутологичные NK-клетки применялись в комбинации с бортезомибом — ингибитором протеасом, способствующим повышению цитотоксической активности NK-клеток [66]. В 2022 году было инициировано исследование NCT05588453, в котором используются донорские NK-клетки с TGF-β-импринтингом в сочетании с темозоломидом. Данный подход направлен на уменьшение размеров опухоли у пациентов с меланомой IV стадии с метастазами в головной мозг.

Таким образом, терапия на основе NK-клеток является перспективным методом терапии онкологических заболеваний. Однако такие ограничения, как необходимость достижения клинической экспансии ex vivo, ограниченная персистенция in vivo, недостаточная инфильтрация солидных опухолей и иммуносупрессивное микроокружение, требуют дальнейших исследований для повышения эффективности данного адъювантного подхода при ЗНО.

ТЕРАПИЯ НА ОСНОВЕ ДЕНДРИТНЫХ КЛЕТОК

Дендритные клетки являются профессиональными антиген-презентирующими клетками за счёт способности захватывать и процессировать различные АГ для их дальнейшей презентации эффекторным клеткам. В свою очередь эффекторные клетки (например, Т-клетки) оказывают прямое или опосредованное супрессорное воздействие на патоген или отторжение опухоли. Благодаря этой способности возможно применение ДК для иммуннотерапии ЗНО.

Многообещающие результаты продемонстрировали данные доклинических исследований с использованием сгенерированных классических ДК и плазмацитоидных ДК в качестве иммунотерапии [67, 68].

Терапия на основе аутологичных ДК

Клиническое испытание I/II фазы NCT01278940, направленное на оценку вакцины из аутологичных дендритных клеток, трансфицированных опухолевой матричной РНК при меланоме IV стадии, продемонстрировало повышение выживаемости у пациентов с индуцированным иммунным ответом, причём этот показатель оказался выше ожидаемого. Многократное введение вакцины в течение ограниченного временного промежутка (13 доз за 10 мес) не сопровождалось развитием краткосрочной токсичности. Говоря о продолжительном противоопухолевом ответе, стоит упомянуть, что стабильное течение заболевания наблюдалось у 10% пациентов, ЧО был замечен только у 3% испытуемых, без признаков заболеваний у ещё 6%. У остальных 81% участников наблюдались признаки прогрессирующего течения заболевания.

В рамках клинического исследования NCT01622933 оценивалась эффективность АГ-инженерной дендритноклеточной вакцины, направленной на стимуляцию поликлонального CD8⁺- и CD4⁺-Т-клеточного ответа против трёх общих АГ меланомы. Тридцать пять реципиентов вакцины были случайным образом распределены на две группы: одна в течение одного месяца получала высокие дозы ИФН-α, другая — нет. Применение ИФН-α не оказало значимого влияния на иммунный и клинический ответ по сравнению с контролем. Среди пациентов с измеряемым заболеванием ЧО достигнут у 8%, стабильное течение заболевания отмечено у 33%, а прогрессирующее течение заболевания — у 59%. Из 11 пациентов, которым проводилось хирургическое лечение, четверо (36%) оставались без признаков заболеваний при среднем периоде наблюдения 3 года. У большинства вакцинированных пациентов наблюдалось усиление специфического CD8⁺- и CD4⁺-Т-клеточного ответа.

В рамках клинических испытаний ДК-вакцин фазы I/II у пациентов с метастатической меланомой кожи [NCT00053391] были получены стойкие вакцино-специфичные иммунные ответы. ДК получали из моноцитов и культивировали в присутствии TNF-α, ИЛ-1β, ИЛ-6 и простагландина E2, а затем загружали рестриктированными опухолевыми пептидами человеческого лейкоцитарного АГ серотипов А1 и А2, после чего вводили внутрикожно в высоких дозах в течение 2 лет. В результате ИФН-γ-продуцирующие CD4⁺ и литические полифункциональные CD8⁺ Т-клетки индуцировались de novo или усиливали своё действие у большинства пациентов. На момент публикации итоговый показатель общей выживаемости у пациентов с нерезектабельной метастатической меланомой составлял 19%, что аналогично данным для терапии ипилимумабом. Длительная ремиссия существенно коррелировала с выраженными реакциями в месте инъекции вакцины и наличием эозинофилии после первой серии введений, что позволяет предположить её связь с ДК-вакцинацией.

В 2024 году были опубликованы результаты завершения клинического испытания [NCT02993315], в ходе которого производилась оценка активной иммунизации пациентов, к которым применяли адъювантную вакцинотерапию с меланомой стадии IIIB и IIIC с использованием натуральных ДК, импульсно обработанных синтетическими пептидами.

В ряде клинических испытаний в качестве промежуточного/окончательного результата были отмечены безопасность применения ДК-вакцин [NCT04335890, NCT01946373, NCT01082198], формирование иммунного ответа [NCT01082198, NCT01331915, NCT00085397], увеличение безрецидивной выживаемости [NCT02993315, NCT02301611] и умеренная дозолимитирующая токсичность [NCT04335890, NCT01082198]. Кроме того, в 2025 году были опубликованы заключительные результаты исследования DENDRON-01 оценки клинической эффективности и безопасности применения аутологичной дендритно-клеточной вакцины CaTeVac у больных меланомой [69].

ТЕРАПИЯ НА ОСНОВЕ МАКРОФАГОВ

Макрофаги — гетерогенная популяция клеток врождённого иммунитета с высокой фагоцитарной активностью в отношении погибших клеток и патогенов; они участвуют в регуляции адаптивной иммунной системы и индукции воспалительного процесса [70].

На данный момент известно о существенно меньшем количестве клинических испытаний, связанных с терапией меланомы с помощью макрофагов. В недавнем исследовании авторы уделили особое внимание подходам к лечению меланомы через подавление или реполяризацию опухоль-ассоциированных макрофагов с помощью различных молекул агонистов и антагонистов рецепторов, блокаторов и активаторов сигнальных путей. Авторы обозначили, что опухоль-ассоциированные макрофаги способствуют неоангиогенезу, лимфангиогенезу и деградации внеклеточного матрикса [71]. Несмотря на обилие подходов, применяемых в описанных клинических испытаниях, в опубликованной статье не было информации о применении изолированных макрофагов против меланомы.

CAR-М терапия

Достижения CAR T-клеточной терапии послужили основанием для расширения исследований в направлении применения CAR совместно с иными клеточными типами. CAR-экспрессирующие клетки рассматриваются как основа клеточной иммунотерапии, позволяющей нацеливать иммунные клетки на опухоль-ассоциированные АГ и инициировать специфический противоопухолевый ответ [72]. Макрофаги, которые, в отличие от Т-клеток, могут проникать в опухоль, являются перспективными кандидатами для генно-инженерной модификации. Такие CAR-макрофаги (САR-M) способны инициировать АГ-специфический фагоцитоз, секрецию цитокинов и уничтожение мишеней, экспрессирующих АГ-мишень [73].

В настоящее время клинические исследования CAR-M-терапии меланомы отсутствуют, однако для ряда других ЗНО проводится испытание фазы I [NCT04660929]. Это первое исследование эффективности трансдуцированных аденовирусом аутологичных макрофагов, сконструированных таким образом, чтобы содержать CAR против рецептора 2 эпидермального фактора роста человека для нацеливания на солидные опухоли со сверхэкспрессией данного рецептора.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленные в обзоре подходы клеточной иммунотерапии меланомы характеризуются значительным потенциалом, однако требуют дальнейшей проработки, включая снижение выраженности побочных эффектов и оптимизацию получения клеточных популяций. Одной из ключевых проблем остаётся обеспечение безопасности, что особенно актуально для ИКТ и CAR T-клеточной иммунотерапии. В то же время отдельные препараты уже получили одобрение FDA для проведения клинических испытаний и прошли регистрацию в России. Согласно результатам исследований, которые приведены в табл. 1 и 2, наибольший интерес представляют TIL-терапия и терапия с использованием ИКТ. Следует отметить, что данные подходы относятся к адъювантным стратегиям и применяются только после основного этапа противоопухолевого лечения.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Х.Ч.Б. — определение концепции, визуализация, написание черновика рукописи, пересмотр и редактирование рукописи; Г.А.В. — анализ данных, написание черновика рукописи; М.Ю.П. — визуализация, написание черновика рукописи, пересмотр и редактирование рукописи; Ф.И.Ю. — научное руководство, написание черновика рукописи, пересмотр и редактирование рукописи; К.К.В. — руководство исследованием, написание черновика рукописи, пересмотр и редактирование рукописи; В.В.В. — пересмотр и редактирование рукописи; Р.А.А. — администрирование проекта, написание черновика рукописи, пересмотр и редактирование рукописи; С.В.В. — администрирование проекта, написание черновика рукописи, пересмотр и редактирование рукописи. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты настоящей работы, гарантируют надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Источники финансирования. Данная работа была выполнена при поддержке Программы стратегического академического лидерства Казанского федерального университета (ПРИОРИТЕТ-2030).

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Оригинальность. При создании настоящей работы авторы не использовали ранее опубликованные сведения (текст, иллюстрации, данные).

Доступ к данным. Все данные, полученные в настоящем исследовании, доступны в статье.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая рукопись направлена в редакцию журнала в инициативном порядке. В рецензировании участвовали два внешних рецензента, член редакционной коллегии и научный редактор издания.

ADDITIONAL INFORMATION

Author contributions: Kh.Ch.B.: conceptualization, visualization, writing—original draft, writing—review & editing; G.A.V.: formal analysis, writing—original draft; M.Yu.P.: visualization, writing—original draft, writing—review & editing; F.I.Yu.: supervision, writing—original draft, writing—review & editing; K.K.V.: supervision, writing—original draft, writing—review & editing; V.V.V.: writing—review & editing; R.A.A.: project administration, writing—original draft, writing—review & editing; S.V.V.: project administration, writing—original draft, writing—review & editing. All the authors approved the version of the manuscript to be published and agreed to be accountable for all aspects of the work, ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Funding sources: This work was supported by the Strategic Academic Leadership Program of Kazan Federal University (PRIORITY–2030).

Disclosure of interests: The authors have no relationships, activities, or interests for the last three years related to for-profit or not-for-profit third parties whose interests may be affected by the content of the article.

Statement of originality: No previously obtained or published material (text, images, or data) was used in this study or article.

Data availability statement: All data obtained in this study are available in the article.

Generative AI: No generative artificial intelligence technologies were used to prepare this article.

Provenance and peer-review: This paper was submitted unsolicited and reviewed following the standard procedure. The peer-review process involved two external reviewers, a member of the Editorial Board, and the in-house science editor.

 

[φ] ЛС не зарегистрировано в РФ

¹ Cellular immunotherapies for cancer | Irish Journal of Medical Science (1971–). Режим доступа: https://link.springer.com/article/10.1007/s11845-020-02264-w Дата обращения: 03.04.2025.

About the authors

Chulpan B. Kharisova

Kazan (Volga Region) Federal University

Email: harisovachulpan@gmail.com
ORCID iD: 0009-0001-0326-3450
SPIN-code: 7165-8591
Scopus Author ID: 58099614300

post-graduate student, junior research associate, OpenLab Gene and cell technologies

Russian Federation, Kazan

Anna V. Gorodilova

Kazan (Volga Region) Federal University

Email: anagorodilova@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0005-5743-9692
SPIN-code: 5837-7564
Scopus Author ID: 58099760800

master’s student, junior research associate, OpenLab Gene and cell technologies

Russian Federation, Kazan

Yuriy P. Mayasin

Kazan (Volga Region) Federal University

Email: mayasin_yuriy@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5887-4590
SPIN-code: 4159-7252
Scopus Author ID: 58099904100

master’s student, junior research associate, OpenLab Gene and cell technologies

Russian Federation, Kazan

Ivan Yu. Filin

Kazan (Volga Region) Federal University

Email: IvYFilin@kpfu.ru
ORCID iD: 0000-0002-3661-0527
SPIN-code: 7595-0257
Scopus Author ID: 57220960396

Cand. Sci. (Biology), senior research associate, OpenLab Gene and cell technologies

Russian Federation, Kazan

Kristina V. Kitaeva

Kazan (Volga Region) Federal University

Email: KrVKitaeva@kpfu.ru
ORCID iD: 0000-0002-0704-8141
SPIN-code: 6937-6311

Cand. Sci. (Biology), Assistant Professor, Depart. of genetics; leading research associate, OpenLab Gene and cell technologies

Russian Federation, Kazan

Victor V. Valiullin

Kazan State Medical University

Email: valiullinvv@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6030-6373
SPIN-code: 7170-4257

Dr. Sci. (Biology), Professor, Depart. of Histology, Cytology and Embryology

Russian Federation, Kazan

Albert A. Rizvanov

Kazan (Volga Region) Federal University; Division of Medical and Biological Sciences, Academy of Sciences of the Republic of Tatarstan

Author for correspondence.
Email: rizvanov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9427-5739
SPIN-code: 7031-5996

Dr. Sci. (Biology), Professor, chief research associate, OpenLab Gene and cell technologies

Russian Federation, Kazan; Kazan

Valeriya V. Solovyeva

Kazan (Volga Region) Federal University

Email: VaVSoloveva@kpfu.ru
ORCID iD: 0000-0002-8776-3662
SPIN-code: 8796-3760

Dr. Sci. (Biology), Assistant Professor, Depart. of genetics; chief research associate, OpenLab Gene and cell technologies

Russian Federation, Kazan

References

Supplementary files