Gene therapy in ophthalmology: new prospects

Cover Page


Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription or Fee Access

Abstract

Ocular diseases can substantially reduce patients’ quality of life due to disturbed vision. For some hereditary and acquired eye conditions, only conservative and supportive therapies are available, which do not address the underlying cause. Gene therapy is a promising approach that has shown encouraging results in some clinical trials; however, it requires further research due to the limited evidence and potential long-term risks. By targeting specific regions of defective genes, this therapy may help slow or even reverse disease progression. Adeno-associated viruses, which have shown high efficacy and a favorable safety profile, are of particular interest as delivery vectors. To date, only one gene therapy drug has been approved by the US Food and Drug Administration for inherited retinal dystrophy caused by pathogenic variants of the RPE65 gene. Preclinical and clinical trials of gene therapy for ocular diseases are contributing to the development of this branch of medicine and the search for new approaches to diseases with no potential of restoring the functions of damaged tissues and organs. This review investigates the concept of gene therapy and its use for ocular diseases and presents the latest scientific evidence and their potential effect on visual function. The work is focused on the analysis of clinical trials, safety, efficacy, and prospects of personalized therapy based on the molecular and genetic characteristics of patients. In addition, it highlights the available barriers to the clinical use of gene therapy and the main areas for further research.

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2023 году было зарегистрировано более 2 млрд человек с нарушениями зрения, из которых в половине клинических случаев ухудшение зрительных функций возможно предотвратить1. Основными причинами ухудшения зрения и слепоты являются аномалии рефракции, катаракта, диабетическая ретинопатия, глаукома, возрастная макулярная дегенерация (ВМД) [1]. Стоит отметить, что распространённость глазных заболеваний растёт под влиянием различных факторов, таких как демографическое старение населения и изменение образа жизни [2]. На сегодняшний день поддержание функционального зрения является одним из основных глобальных приоритетов в программах развития и здравоохранения многих стран [2]. Несмотря на существующие традиционные методы лечения и их ценность, во многих клинических случаях невозможно полностью остановить прогрессирование многих заболеваний [2]. Таким образом, возникает необходимость поиска новейших методов лечения для воздействия на главный этиологический фактор.

Генная терапия стала одной из быстро развивающихся областей, в которой произошли значительные достижения за последние годы. На сегодняшний день зарегистрировано более двух тысяч клинических испытаний генной терапии для лечения как редких, так и наиболее распространённых заболеваний. Генная терапия глазных заболеваний представляет собой совокупность методов доставки генетического материала в определённые клетки с использованием векторов, направленных на коррекцию генетического дефекта и содействие восстановлению функций зрительной системы. Перенос осуществляется путём введения экзогенных нуклеиновых кислот, таких как ДНК, матричная РНК (мРНК), малая интерферирующая РНК, микроРНК или антисмысловые олигонуклеотиды (АОН). К основным векторам в генной терапии глазных заболеваний относятся: аденовирус (англ. adenovisrus, Аd), аденоассоциированный вирус (англ. adeno-associated virus, AAV), лентивирус (англ. lentivirus, LV) [3]. Их основная характеристика представлена в табл. 1. Одной из наиболее перспективных платформ для генной терапии, в особенности для доставки генетического материала в клетки, является AAV.

 

Таблица 1. Основные характеристики вирусных векторов, применяемых в генной терапии глазных заболеваний

Table 1. Key parameters of viral vectors used in gene therapy for ocular diseases

Основа вектора

Аденовирус

Аденоаассоциированный вирус

Лентивирус

Тип нуклеиновой кислоты

ДНК

ДНК

РНК

Ёмкость вектора

8–36 kb

5 kb

8 kb

Иммунный ответ

Высокий

Низкий

Низкий

Возможность интеграции в геном

Низкая

Низкая

Да

Экспрессия

Переменная

Стабильная, сайт-специфичная интеграция

Стабильная

Типы трансдуцируемых клеток

Делящиеся, неделящиеся клетки

Делящиеся, неделящиеся клетки

Делящиеся, неделящиеся клетки

Уровень безопасности (англ. Biosafety Level, BSL)

BSL-2

BSL-1

BSL-2

 

АДЕНОАССОЦИИРОВАННЫЙ ВИРУС

AAV представляет собой небольшие вирусы 20–25 нм с одноцепочечной ДНК (~ 4,7 тыс. п. н.), упакованной в икосаэдрический капсид [3]. Серотипы AAV различаются по тропизму, что позволяет таргетировать конкретные ткани. Особенно эффективны в терапии глаза AAV2 и AAV8, что подтверждается рядом клинических исследований [4-7].

Знаковым событием стало одобрение FDA препарата LUXTURNA™, основанного на AAV2, для лечения врождённого амавроза Лебера, обусловленного мутациями в гене RPE65 [8].

Несмотря на значительные успехи в разработке AAV-векторов, сохраняются нерешённые проблемы, включая иммуногенность, обусловленную наличием нейтрализующих антител, необходимость точного дозирования и сложности масштабного производства [3]. Тем не менее более 200 клинических исследований подтверждают высокий потенциал AAV как платформы для in vivo генной терапии офтальмологических заболеваний. Одним из ключевых факторов, ограничивающих долговременную эффективность, остаётся иммунный ответ, особенно при повторных введениях вектора [3]. В ответ на это разрабатываются различные стратегии его снижения: применение иммуносупрессивных препаратов (например, глюкокортикоидов), модификация капсидов, маскирование векторов, а также использование альтернативных, включая невирусные, систем доставки [3]. Эти направления заслуживают приоритетного внимания в будущих исследованиях.

Помимо вирусных векторов, растёт интерес к невирусным методам доставки генетического материала — таким как липидные и полимерные наночастицы, а также физические методы (ионтофорез, микроиглы), демонстрирующие потенциал в преодолении иммуногенных и размерных ограничений, особенно при терапии заболеваний переднего сегмента глаза [6].

МЕТОДЫ АДРЕСНОЙ ДОСТАВКИ ВЕКТОРОВ

Барьеры глаза ограничивают доступ как вирусных, так и невирусных векторов к их органам-мишеням зрительной системы, в частности, гемато-ретинальный барьер ограничивает диффузию лекарственных средств из системного кровообращения [9]. Кроме того, системное введение может иметь побочные нецелевые эффекты, поражая другие органы и ткани [9].

Местное применение лекарств является неинвазивным и широко используется в медицинской практике, однако такая лекарственная форма, как глазные капли малоэффективна при терапии тканей заднего отдела глаза (стекловидного тела, сетчатки, Шлеммова канала) [10]. Так, инвазивный метод введения вирусных векторов для генной терапии является наиболее эффективным [10]. Различают четыре основных инвазивных метода введения доставки векторов: интравитреальный, субретинальный, супрахороидальный и субконъюнктивальный (рис. 1).

 

Рис. 1. Перспективы применения вирусных векторов для лечения заболеваний зрительной системы и их адресная доставка.

Fig. 1. Potential uses of viral vectors in ocular diseases and their targeted delivery.

 

СУБРЕТИНАЛЬНЫЙ МЕТОД ВВЕДЕНИЯ

Субретинальная инъекция является наиболее изученным и единственным методом введения векторов для трансдукции клеток пигментного эпителия и фоторецепторов, другие методы доставки недоступны для воздействия на данные типы клеток [11]. Однако до инъекции необходимо выполнить витрэктомию pars plana для облегчения доступа к задней части глаза [12]. Одним из недостатков этого подхода являются возможные осложнения после витрэктомии: катаракта, повышение внутриглазного давления (ВГД), разрывы сетчатки, а также осложнения, связанные с субретинальной инъекцией — появление макулярного отверстия, отслойка сетчатки [13]. Сама техника требует значительного хирургического опыта. Ещё одно ограничение — концентрация генетических векторов в одной точке, вследствие чего трансдуцируется лишь небольшая часть клеток сетчатки в радиусе места инъекции, что может снижать эффективность лечения [13]. Описанным субретинальным методом инъекции вводят одобренный FDA препарат Luxturna® [14]. После инъекции в субретинальное пространство ААV2 проникает в клетки пигментного эпителия сетчатки [14].

ИНТРАВИТРЕАЛЬНЫЙ МЕТОД

Интравитреальный метод введения является наиболее применимым методом доставки лекарственных средств в клинической практике, менее инвазивным, а также имеет меньше осложнений и обеспечивает более равномерное распределение вирусных векторов по сетчатке [15]. Другим преимуществом доставки гена в стекловидное тело считается его теоретическая способность трансдуцировать всю поверхность сетчатки, в отличие от субретинального метода введения. Такой подход может быть полезен в тех случаях, когда клетки-мишени не ограничиваются только макулой [15]. Данный метод введения можно также использовать для терапии патологий зрительного нерва и хрусталика [16]. Существуют два основных ограничения интравитреального метода: невозможность трансдуцировать наружные слои сетчатки, а также возможная иммунная и воспалительная реакции [17]. Векторы, доставленные интравитреальным путём, имеют ограниченную способность трансдукции внешней сетчатки из-за внутренней ограничивающей мембраны, о чём свидетельствует улучшение внешней трансдукции сетчатки после её удаления [15].

Так, одобренный FDA препарат IZERVAY™, направленный на лечение географической атрофии, представляет собой молекулу пегилированного РНК-аптамера, предназначенного на ингибирование C5 для предотвращения образования мембраноатакующего комплекса, который инициирует гибель клеток сетчатки [18]. Данный препарат вводят путём интравитреальной инъекции.

СУПРАХОРОИДАЛЬНЫЙ МЕТОД ВВЕДЕНИЯ

Главное преимущество супрахориоидальной доставки — более высокая адресность и биодоступность на большей площади сетчатки и сосудистой оболочки по сравнению с интравитреальным введением. В данном новом подходе суспензия векторов вводится в пространство между склерой и сосудистой оболочкой [12]. Инъекция в супрахороидальное пространство позволяет увеличить концентрацию лекарственного препарата в задних отделах глаза, минимизируя риск возникновения побочных эффектов в виде катаракты, разрыва или отслоения сетчатки [19]. Однако результативность трансдукции клеток сетчатки после супрахороидального введения может быть снижена вследствие быстрого клиренса хориокапилляров. Таким образом вектора способны попасть через отверстия капилляров в сосуды хориоидеи в системный кровоток [12]. Несмотря на адресную доставку, необходимо учитывать системное воздействие и, следовательно, оценивать перенос генов в нецелевые ткани [12].

Разрабатываемый компанией RegenxBio Inc. генотерапевтический препарат ABBV-RGX-314 представляет собой вектор AAV8, кодирующий фрагмент АТ, предназначенный для ингибирования фактора роста эндотелия сосудов, и рассчитан на однократное применение при лечении неоваскулярной (влажной) формы ВМД. Данный препарат вводят супрахороидальным методом с использованием микроинжектора Clearside SCS®. В рамках клинического исследования II фазы [NCT05407636] были продемонстрированы безопасность и признаки дозозависимого ответа у пациентов с влажной ВМД.

ПЕРИОКУЛЯРНЫЙ МЕТОД ВВЕДЕНИЯ

Периокулярное введение осуществляется посредством перибульбарных, ретробульбарных, задних юкстасклеральных, субтеноновых и субконъюнктивальных инъекций [20]. Субконъюнктивальная инъекция проводится между бульбарной конъюнктивой и склерой. Было продемонстрировано, что субконъюнктивальная инъекция векторов AAV трансдуцирует веко, конъюнктиву, роговицу, зрительный нерв и периокулярные ткани, включая мышцы [21]. Субконъюнктивальные инъекции имеют преимущества перед другими способами внутриглазного введения, поскольку они просты, безопасны, требуют только местной анестезии и обычно выполняются в амбулаторных условиях. Однако введённый препарат может попадать в системный кровоток, что ограничивает его глазную биодоступность [22].

ФИЗИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ДОСТАВКИ

К физическим методам доставки вирусных векторов в ткани также относят электропорацию, в которой используются короткие электрические импульсы высокого напряжения для создания пор в липидном бислое мембраны клетки для прохождения генетического материала [23]. В сочетании с другими методами инъекции можно воздействовать на определённые клетки: фоторецепторы, пигментный эпителий сетчатки и ганглиозные клетки сетчатки. Однако в заднем отделе глаза (например, в сетчатке) необходима инвазивная операция по размещению электродов, так как для создания локализованного и эффективного электрического поля требуется близкое расстояние к клеткам-мишеням [24]. Это создаёт проблему перевода электропорации из доклинических исследований на лабораторных животных в клиническую практику на людях.

В 2022 году было завершено клиническое испытание I/II фазы pEYS606 [NCT03308045] для оценки безопасности и переносимости электропорации в цилиарную мышцу плазмиды, кодирующей химерный рецептор фактора некроза опухоли альфа (англ. tumor necrosis factor-α, TNF-α) для терапии неинфекционного увеита.

ГЕННАЯ ТЕРАПИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЗРИТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ

На сегодняшний день, согласно данным платформы ClinicalTrials.gov, зарегистрировано 15 660 клинических испытаний, посвящённых терапии офтальмологических заболеваний, из которых 352 направлены на оценку безопасности и эффективности именно генотерапевтических препаратов. В данном разделе будут рассмотрены наиболее актуальные, характерные для патологий сетчатки, роговицы, зрительного нерва, узконаправленные клинические испытания генной терапии патологий зрительной системы, а также этиологические и патогенетические факторы развития данных заболеваний. В Приложении 1 продемонстрированы зарегистрированные в мире клинические испытания профильных фармкомпаний.

Поражения зрительного нерва

Существует ряд патологий зрительного нерва, при которых возможно применение генной терапии, включая наследственную оптическую нейропатию Лебера (НОНЛ) (МКБ-10: H47.22; OMIM: 535000), глаукому (МКБ-10: H40.1; OMIM: 137750), а также неврит зрительного нерва (МКБ 10: H46). Существует два основных подхода, с помощью которых генная терапия может быть осуществима в лечении данных заболеваний. Она может быть использована для исправления конкретного дефекта гена в условиях, когда этот дефект хорошо изучен. Кроме того, генную терапию можно использовать для изменения экспрессии генов таким образом, чтобы замедлить течение заболевания или обеспечить некоторую форму профилактики от возможных осложнений заболевания [25].

Наследственная оптическая нейропатия Лебера

Наследственная оптическая нейропатия Лебера — наиболее распространённое наследуемое митохондриальное заболевание, характеризующееся двусторонней потерей зрения в раннем взрослом возрасте. При данной патологии поражаются ганглиозные клетки сетчатки, аксоны которых формируют зрительный нерв, приводя к его атрофии и глубокой потере зрения [25]. НОНЛ обусловлена патогенными вариантами митохондриальной ДНК в области, кодирующей субъединицы никотинамидадениндинуклеотиддегидрогеназы дыхательного комплекса I [25]. В настоящее время пациенты с данным заболеванием проходят лишь поддерживающее лечение, основанное на антиоксидантной терапии, принимая идебенон. Данный терапевтический подход продемонстрировал безопасность и ограниченную общую эффективность, зависящую от стадии и дебюта заболевания [26].

Основной проблемой в понимании механизмов, связывающих различные формы НОНЛ с селективной нейродегенерацией ганглиозных клеток сетчатки, является отсутствие доступа к тканям человека для изучения данных клеток и ограничения существующих моделей на животных [25]. Модельные животные с дефицитом дыхательного комплекса I были разработаны X. Zhang и соавт. для тестирования лекарственных препаратов [27]. Эта модель была получена путём интравитреальной инъекции ингибитора дыхательного комплекса I (ротенона) в глаза мышам. Эффект соответствовал дегенерации ганглиозных клеток сетчатки.

Результаты доклинических исследований генной терапии легли в основу запуска трёх крупных клинических исследований НОНЛ: [NCT02161380], [NCT02064569], [NCT01267422]. Каждое исследование было разработано для восстановления экспрессии человеческого гена ND4 дикого типа у пациентов, несущих наиболее распространённый вариант НОНЛ.

Генная терапия представляет собой перспективный подход к лечению НОНЛ, однако её развитие осложнено трудностями доставки генов в митохондрии и отсутствием адекватных доклинических моделей. В 2015 году GS010 (ленадоген нолпарвовек) получил одобрение FDA на участие в клинических исследованиях фазы III (NCT02652767, NCT02652780, NCT03293524). Хотя наблюдалось улучшение зрения, общая эффективность была ограничена аналогичными изменениями в необработанном глазу. Этот контралатеральный эффект, возможно, связан с естественным течением болезни, трансфером вектора или обучающим эффектом, вызванным особенностями методики оценки зрения [25].

Одним из подходов к терапии врождённого амавроза Лебера, связанного с мутацией в CEP290, является интравитреальное введение антисмыслового олигонуклеотида (АОН) сепофарсена, вызывающего пропуск экзонов и подавление патологических транскриптов [28]. Исследование I/II фазы показало безопасность и улучшение зрительных функций. Однако клиническое исследование II/III фазы (QR-110, NCT03913143) не достигло основной конечной точки по эффективности.

Глаукома

Глаукома — полигенная оптическая нейропатия, связанная с повреждением зрительного нерва, чаще вследствие повышения ВГД. Традиционные методы (фармакотерапия, хирургия, лазер) направлены на снижение ВГД, но не восстанавливают утраченное зрение. Заболевание сопровождается прогрессирующей дегенерацией ганглиозных клеток сетчатки и их аксонов, приводя к необратимой слепоте [29]. Патогенез включает гипоперфузию, гипоксию и окислительный стресс, активирующие аутофагию [30]. При этом глаукома может развиваться и при нормальном ВГД (глаукома нормального давления), что указывает на мультифакторный механизм поражения [31]. Общим звеном остаётся гибель ганглиозных клеток сетчатки.

В зависимости от патогенеза и дебюта заболевания глаукому классифицируют на первичную, вторичную и врождённую. Наиболее распространённым типом во всём мире является первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) [32]. В ходе полногеномного исследования ассоциаций выявлено, что с ПОУГ связаны четыре патогенных варианта в генах: MYOC, NTF4, OPTN и WDR36 [33]. Также с риском развития первичной закрытоугольной глаукомы (ПЗУГ) идентифицировано 13 локусов [34]. За исключением ПОУГ и ПЗУГ, при первичной врождённой глаукоме, которая имеет значительную генетическую основу, было идентифицировано пять различных локусов [35].

Главная цель генной терапии при глаукоме — замедление скорости апоптоза ганглиозных клеток сетчатки, но для этого требуется определить подходящий нейропротекторный агент [36]. Одним из таких факторов является нейротрофический фактор головного мозга (англ. brain-derived neurotrophic factor, BDNF). Так, было показано, что рекомбинантная конструкция AAV2 TrkB-2A-mBDNF опосредует долгосрочное усиление нейропротекторной передачи сигналов BDNF путём интравитреальной инъекции, увеличивая жизнеспособность ганглиозных клеток сетчатки на моделях травмы зрительного нерва и повышенного ВГД in vivo. Не было выявлено существенных побочных эффектов на структуру сетчатки [36]. Данный подход в AAV-опосредованном переносе гена TrkВ, рецептора BDNF, может быть применим и при травмах зрительного нерва [37].

Кроме того, одной из мишеней генной терапии при глаукоме является повышенное ВГД [36]. Проведены успешные исследования на мышиной модели глазной гипертензии с использованием конструкции AAV-shh10, несущей систему CRISPR-Cas9 и приводящей к редактированию гена аквапорина-1, играющего ключевую роль в продукции водянистой влаги [38]. Также показано, что доставка генов BCL-2 и BCL-xL с помощью AAV2 [39], Birc4 посредством AAV [40], а также лиганда Fas [41] позволяет модулировать поцессы апоптоза и нейродегенерацию при глаукоме.

В 2023 году J. O’Callaghan и соавт. объявили о разработке нового терапевтического лечения глаукомы. Опосредованная AAV9 экспрессия матриксной металлопротеиназы-3 (англ. matrix metalloproteinase, MMP) увеличивает отток жидкости в двух моделях глаукомы у мышей и приматов. Выявлено, что долгосрочная трансдукция эндотелия роговицы AAV9-MMP3 у приматов безопасна и хорошо переносится [42].

Появляется всё больше доказательств эффективности различных экспериментальных методов генной терапии глаукомы, однако они находятся на ранних стадиях исследований, а клинические испытания на пациентах с использованием данных методов лечения отсутствуют.

Неврит зрительного нерва

Неврит зрительного нерва является одним из проявлений воспаления центральной нервной системы с последующей демиелинизацией. Рецидивирующие эпизоды неврита зрительного нерва указывают на возможную причину развития более генерализованных заболеваний, включая рассеянный склероз, заболевания спектра оптического нейромиелита и миелин-олигодендроцитарный гликопротеин-IgG-ассоциированное заболевание2. Потеря зрения, связанная с невритом зрительного нерва, у пациентов с данными заболеваниями, как правило, протекает более тяжело и приводит к образованию более крупных скотом — участков полного или частичного выпадения полей зрения2. Поскольку оба заболевания поражают зрительный нерв, хиазму и зрительные тракты, часто встречается двусторонняя потеря зрения. В обоих случаях повреждение часто распространяется на спинной мозг в продольном направлении2.

Существует несколько исследуемых мишеней в генной терапии неврита зрительного нерва — BDNF, выполняющий важную роль в правильном формировании структуры сетчатки, нейропротекции. Данный фактор продуцируется ганглиозными клетками сетчатки, амакриновыми клетками, глиальными клетками сетчатки и фоторецепторами [43]. В исследовании у мышей с травмой зрительного нерва вектор AAV2 TrkB-2A-mBDNF приводил к повышению жизнеспособности ганглиозных клеток сетчатки [44].

Кроме того, было доказано, что нейродегенеративные состояния связаны с нарушениями ацетилирования гистонов [45, 46]. Показан нейропротекторный эффект после интравитреальной инъекции липосом, нагруженных ингибитором гистондеацетилаз, трихостатина А, на модели неврита зрительного нерва у мышей. Липосомы после инъекции достигали медиальной части сетчатки, снижая гиперплазию и апоптоз ганглиозных клеток сетчатки [46].

К регуляторам пролиферации, жизнеспособности, миграции клеток и стабильности генома относятся PTEN и SOCS3. Продемонстрировано, что нокдаун данных генов приводит к усиленной регенерации аксонов через 4 нед после травмы зрительного нерва, способствуя пролиферации ганглиозных клеток сетчатки [47].

Другой потенциальной мишенью генной терапии является цилиарный нейротрофический фактор (англ. ciliary neurotrophic factor, CNTF), индуцирующий регенерацию зрительного нерва. Установлено, что AVV2-опосредованная доставка CNTF увеличивала экспрессию CCL5 в иммунных клетках и глии сетчатки, а рекомбинантный CCL5 способствовал обширной регенерации аксонов. Однако CRISPR-опосредованный нокдаун родственного рецептора CCR5 в ганглиозных клетках сетчатки или лечение мышей дикого типа антагонистом CCR5 подавляло эффекты генной терапии CNTF [48].

Таким образом, перспективными молекулярными мишенями для поддержания жизнеспособности и регенерации ганглиозных клеток сетчатки могут служить BDNF и CNTF, ингибиторы гистондеацетилаз, а также PTEN и SOCS3 и микроРНК-21 [49, 50]. На сегодняшний день зарегистрировано 52 клинических испытания генной терапии патологий зрительного нерва, большинство из которых направлены на лечение амавроза Лебера.

ЗАБОЛЕВАНИЯ РОГОВИЦЫ

Роговица подвержена различным травмам и заболеваниям разной этиологии, включая патогенные варианты генов, воздействие инфекционных агентов, а также факторы, способствующие развитию аутоиммунных состояний. Примерами изученных ненаследственных заболеваний роговицы для генной терапии являются герпетический кератит (МКБ-10: B00.5; OMIM: —), синдром Шегрена (МКБ-10: M35.0; OMIM: 270150), отторжение трансплантата роговицы (МКБ-10: T86.84; OMIM: —) и неоваскуляризация роговицы (МКБ-10: H16.89; OMIM: —) [15]. Мукополисахаридоз (МКБ-10: E76.x), дистрофия роговицы Месманна (МКБ-10: H18.52; OMIM: 122100), синдром эктродактилии-эктодермальной дисплазии (МКБ-10: Q87.0; OMIM: 129900), аниридия (МКБ-10: Q13.1; OMIM: 106210) и эндотелиальная дистрофия роговицы (дистрофия Фукса) (МКБ-10: H18.51; OMIM: 136800) относятся к числу основных наследственных заболеваний, являющихся мишенями для разработки генотерапевтического препарата [15]. Эндотелиальная дистрофия роговицы Фукcа и кератоконус патологии с высокой распространённостью и ведущими показаниями к кератопластике [51]. При этом трансплантация не всегда эффективна: возможны отторжение и нехватка доноров, что, по данным Всемирной организации здравоохранения, оставляет без лечения до 10–15% пациентов [52].

Дистрофии роговицы

Дистрофии роговицы — это гетерогенная группа наследственных заболеваний роговицы, сопровождающаяся её повреждением. Данную патологию классифицируют в зависимости от поражённого слоя роговицы. Дистрофии роговицы могут наследоваться по аутосомно-доминантному, аутосомно-рецессивному или X-сцеплённому типу [52]. Различные дистрофии роговицы обусловлены мутациями в генах CHST6, KRT3, KRT12, PIP5K3, SLC4A11, TACSTD2, TGFBI и UBIAD13 [53].

Эндотелиальная дистрофия роговицы Фукса (ЭДРФ) — это билатеральное поражение эндотелия роговицы. Данное заболевание характеризуется прогрессирующей и ускоренной гибелью эндотелиальных клеток роговицы, сопровождающейся рядом дегенеративных процессов в десцементовой мембране [54]. При данной патологии происходит накопление аберрантного внеклеточного матрикса и образование гутт, представляющие собой разрастание внеклеточного матрикса на задней десцементовой мембране и вызывающие рассеяние света, блики и проблемы со зрением [55, 56]. ЭДРФ с ранним началом связана с мутациями в генах COL8A2, SLC4A11, ZEB1 и LOXHD1 [57]. Патогенные варианты в гене COL8A ассоциированы с ранней формой патологии ЭДРФ, поскольку они влияют на структуру десцеметовой мембраны4. Ген SLC4A11 кодирует ионный канал, который способствует резорбции воды через слой эндотелия и является важным медиатором транспорта растворённых веществ в роговице4. Патогенные варианты в этом гене могут привести к отёку роговицы и ассоциированы с ЭДРФ. Аналогично патогенные варианты в гене ZEB1, кодирующем цинковопальцевой транскрипционный фактор E-box, связывающий гомеодомен 1, обусловлены поздним началом ЭДРФ и задней полиморфной дистрофией роговицы4 [58]. Миссенс-варианты в гене LOXHD1 ассоциированы с прогрессирующей потерей слуха и дисфункцией эндотелиальных клеток роговицы при ЭДРФ4. Большинство случаев ЭДРФ вызваны экспансией тринуклеотидных повторов в гене TCF4, приводя к изменению процессинга мРНК из-за секвестрации белков факторов сплайсинга (MBNL1 и MBNL2) в фокусах ядерной РНК [59].

В настоящее время единственным методом лечения ЭДРФ является трансплантация роговицы, сопровождающаяся высоким риском и возможными осложнениями. H. Uehara и соавт. разработали генную терапию на основе системы редактирования генов CRISPR-Cas9 [60]. В ходе исследования на мышиных моделях было продемонстрировано, что одна внутриглазная инъекция Ad, кодирующего как ген Cas9, так и направляющую РНК (Ad-Cas9-Col8a2gRNA), эффективно подавляла экспрессию мутантного COL8A2 в эндотелиальных клетках роговицы, предотвращала потерю эндотелиальных клеток и восстанавливала насосную функцию эндотелия роговицы у взрослых мышей [60]. По данным гистологии и электроретинографии нежелательных явлений не было выявлено.

На сегодняшний день зарегистрировано 79 клинических испытаний различных подходов терапии дистрофии Фукса, три из которых направлены на более углублённое изучение молекулярного патогенеза дистрофии Фукса [NCT03974230, NCT01795001, NCT01795001].

Кератоконус

Кератоконус — прогрессирующее, двустороннее и асимметричное невоспалительное заболевание роговицы, сопровождающееся истончением и конусовидной деформацией, что приводит к снижению зрения, искажению изображения и светочувствительности5. Этиология многофакторна: важны как внешние, так и генетические факторы. Отмечена семейная агрегация заболевания, наиболее часто с аутосомно-доминантным типом наследования с неполной пенетрантностью [61, 62], однако возможна и аутосомно-рецессивная форма [63]. GWAS и молекулярные исследования выявили ассоциации с генами TGFBI, TCEB1, CAST, COL8A1, LOX, VSX1 и SOD1 [64, 65].

В настоящее время методом лечения, замедляющим прогрессирование кератоконуса, является кросслинкинг коллагена роговицы6. В крайних случаях может потребоваться трансплантация роговицы [66]. На сегодняшний день не зарегистрировано клинических испытаний генной терапии кератоконуса. Множество родственных геномных локусов и большое количество сопутствующих заболеваний могут стать препятствием для генной терапии, однако определение ключевой роли в патогенезе кератоконуса нескольких генов способно стать решающим для разработки генотерапевтического препарата.

ЗАБОЛЕВАНИЯ СЕТЧАТКИ

Заболевания сетчатки глаза являются одними из основных направлений исследований и разработок в области генной терапии в связи с их распространённостью и влиянием на зрение.

Х-сцеплённый ретиношизис

Х-сцеплённый ретиношизис (МКБ-10 H35.5; OMIM: 312700) является основной причиной дегенерации жёлтого пятна у мужчин, которое приводит к расщеплению внутренних слоёв сетчатки и к ухудшению зрения. В настоящее время в гене RS1, ассоциированном с развитием ретиношизиса, выявлены миссенс- и нонсенс-варианты, варианты со сдвигом рамки считывания, делеции, инсерции, а также изменения в сайтах сплайсинга [67].

Данное заболевание характеризуется симметричным двусторонним поражением жёлтого пятна, дебют которого начинается в первом 10-летии жизни, в некоторых случаях уже в возрасте трёх месяцев. При осмотре глазного дна выявляются участки шизиса в макуле, расщепления слоя нервных волокон сетчатки, иногда создающие впечатление узора спиц7. Заболевание вызвано патогенными вариантами в гене RS1, кодирующем ретиношизин — белок, участвующий в межклеточной адгезии и сигнализации между фоторецепторами и биполярными клетками [68].

Х-сцеплённый ретиношизис сопровождается снижением остроты зрения в детстве, после чего состояние стабилизируется; лечение носит симптоматический характер с применением вспомогательных средств [69]. При осложнениях, таких как гемофтальм или отслойка сетчатки, может потребоваться хирургия. Как рецессивное заболевание ретиношизис является потенциальной мишенью для заместительной генной терапии. Экспериментальное интравитреальное введение AAV-вектора показало анатомическое и функциональное улучшение (по данным оптической когерентной томографии и электроретинографии) у мышей-моделей [70, 71].

На сегодняшний день зарегистрировано пять клинических испытаний генной терапии Х-сцеплённого ретиношизиса [NCT02317887, NCT05878860, NCT06066008], из которых два завершены [NCT02317354] и имеют опубликованные результаты [NCT02416622]. В клиническом испытании [NCT02416622] интравитреальное введение rAAV2tYF-CB-hRS1 не привело к серьёзным побочным эффектам. Однако, несмотря на хорошую переносимость лечения у пациентов, не было продемонстрировано измеримого эффекта лечения.

Ахроматопсия

Ахроматопсия (МКБ-10: Н53.3; OMIM: 216900) характеризуется снижением остроты зрения, маятниковым нистагмом, повышенной чувствительностью к свету, центральной скотомой, а также снижением или полной утратой цветовосприятия [72]. В зависимости от формы ахроматопсии (полная/неполная) функция колбочек на электроретинографии может быть либо частично, либо полностью утрачена; также сохраняется цветовое зрение и более высокий уровень остроты зрения [73, 74].

При врождённой ахроматопсии нарушаются работы сигнального пути фототрансдукции сетчатки, а именно в неспособности фоторецепторов колбочек правильно реагировать на световой стимул путём гиперполяризации [75]. На сегодняшний день выявлены шесть различных мутаций генов (CNGA3, CNGB3, GNAT2, PDE6C, PDE6H и ATF6), из которых наиболее распространёнными являются CNGA3 и CNGB3 [76]. CNGA3 и CNGB3 кодируют альфа- и бета-субъединицы конусных циклических нуклеотид-управляемых ионных каналов, которые поддерживают мембранный потенциал клеток [77].

В настоящее время не разработано лечение ахроматопсии и восстановление полного цветового зрения. К физическим консервативным методам лечения относится использование вспомогательных средств для зрения, тонированные контактные линзы или очки для облегчения симптомов фотофобии [78]. Ахроматопсия может стать перспективной мишенью для генной терапии путём переноса копии гена в поражённые клетки — фоторецепторы, колбочки.

На сегодняшний день зарегистрировано семь клинических исследований генной терапии ахроматопсии: [NCT03278873, NCT02610582, NCT02610582, NCT02599922], из которых одно завершено [NCT04124185] и два имеют опубликованные результаты [NCT03001310, NCT03758404]. Так, в клиническом исследовании I/II фаз субретинальное введение AAV8-hCARp.h CNGB3 было безопасно и хорошо переносилось. Отмечались благоприятные изменения у отдельных пациентов по нескольким оценкам, включая цветовое зрение (26 %), фотофобию (55%) и улучшение качества жизни (91%). Таким образом, генная терапия AAV8-hCARp.h является перспективным подходом в лечении ахроматопсии.

Болезнь Штаргардта

Болезнь Штаргардта (МКБ-10: Н35.52; OMIM: 248200) — одна из наиболее частых макулярных дистрофий с медленным течением прогрессирования. Данное заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и может быть вызвано мутациями в гене ABCA4, приводящими к накоплению пигмента липофусцина внутри клеток пигментного эпителия сетчатки, вызывая дегенерацию как пигментного эпителия сетчатки, так и фоторецепторных клеток [79].

Ген ABCA4 кодирует белок rim (RmP) — кассетный белок, связывающий АТФ для проведения изменений в конформации транспортёра. Белок RmP участвует в разрушении комплекса N-ретинилиден-фосфатидилэтаноламина, образующегося в фоторецепторах при изомеризации 11-цис-ретиналя под действием света. При его отсутствии накапливаются токсичные бисретиноиды (N-ретинилиден-N-ретинилэтаноламин), что приводит к накоплению липофусцина в клетках пигментного эпителия сетчатки8.

Новые возможные подходы терапии болезни Штаргардта направлены на уменьшение накопления липофусцина. Это может быть достигнуто ингибированием ретиноидного цикла, в частности с использованием эмиксустата гидрохлорида [80, 81], либо за счёт воздействия на транспортёры ретиноидов, включая ретинол-связывающий белок 4, с целью снижения образования токсических бисретиноидов. К таким препаратам относятся ALK-001 (дейтерированный витамин А) [90], фенретинид (антагонист RBP4 на основе ретиноидов) [83].

Генная терапия болезни Штаргардта направлена на доставку функционального гена ABCA4 для восстановления белка-переносчика в фоторецепторах. Поскольку стандартный AAV-вектор не вмещает крупный ген (ABCA4, ~ 7 тыс. п. н.), используется стратегия двойных векторов.

D. Sun и соавт. провели трансфекцию с помощью наночастиц PEG-ECO /pGRK1-ABCA4-S/MAR и продемонстрировали специфическую и пролонгированную экспрессию ABCA4 в фоторецепторных клетках мышей Abca4−/−, значительно ингибируя накопление токсичного N-ретинилиден-N-ретинилэтаноламина в сетчатке. После многократных инъекций наночастиц отмечалось воспаление. Данный метод представляет собой перспективный подход невирусной доставки гена ABCA4 для болезни Штаргардта I типа [84].

Согласно базе ClinicalTrials.gov зарегистрировано лишь одно завершённое клиническое испытание генной терапии болезни Штаргардта путём интравитреальной инъекции vMCO-010 [NCT05417126].

Хороидеремия

Хороидеремия (МКБ-10: Н31.21; OMIM: 303100) — редкая Х-сцеплённая хориоретинальная дистрофия, характеризующаяся прогрессирующим поражением фоторецепторов, пигментного эпителия сетчатки и сосудистой оболочки [85]. Хотя REP1 экспрессируется повсеместно, патогенный вариант в гене CHM вызывает дегенерацию преимущественно в пигментном эпителии сетчатки [86]. Симптомы варьируют от гемералопии до утраты периферического зрения при сохранении центрального до позднего возраста [87]. Существует ряд ограничений генной терапии хороидеремии, в том числе недостаточное сходство животных моделей с функциональными и морфологическими проявлениями заболевания, а также неопределённость того, какой слой сетчатки поражается больше всего [79].

Первое клиническое исследование генной терапии хороиредеремии фазы I/II было проведено для проверки безопасности и эффективности субретинального введения двух доз вирусного вектора AAV2-REP1 [NCT01461213]. Первоначальные результаты продемонстрировали улучшение функционирования палочек и колбочек, однако одним из серьёзных эффектов данного лечения была отслойка сетчатки. В 2016 году начато последующее клиническое исследование фазы II [NCT02407678], в ходе которого принимали участие 30 пациентов. В 2018 году запущено международное клиническое исследование фазы III [NCT03496012] на основе успешных результатов первоначального клинического исследования фазы I/II [98]. Однако первые результаты III фазы клинического испытания тимрепигена эмпарвовека (BIIB111/AAV2-REP1) не достигло основной конечной точки. Результаты безопасности исследования соответствовали предыдущим исследованиям.

Также зарегистрировано клиническое испытание I фазы 4D-110 (4D Molecular Therapeutics, США) интравитреального введения AAV пациентам с генетически подтверждённой хороидеремией [NCT04483440].

Пигментный ретинит

Пигментный ретинит (ПР) (МКБ-10: H35.5; OMIM: 180100) — это группа наследственных заболеваний с прогрессирующей дегенерацией сетчатки, начинающейся с периферии и распространяющейся к макуле [89]. Характерные симптомы включают гемералопию, сужение полей зрения (туннельное зрение), костные спикулы на глазном дне и истончение сосудов9. Наиболее распространена палочко-колбочковая форма [90]. ПР имеет как аутосомно-доминантные, рецессивные, так и Х-сцеплённые формы и может быть как изолированным, так и частью синдромов (Ушера [91], Бардета–Бидля [92]).

Разработка эффективной генной терапии ПР осложнена генетической гетерогенностью заболевания [93]. В клиническом исследовании BIIB112 при Х-сцеплённом ПР [NCT03116113] не достигнута основная конечная точка, но зафиксированы положительные изменения по вторичным показателям. Чаще всего Х-сцеплённый ПР связан с патогенными вариантами гена RPGR, приводящими к нарушению белкового обмена и гибели фоторецепторов [93, 94]. Однако доставка дикого типа RPGR с помощью AAV осложняется высокой частотой спонтанных мутаций и риском токсичности при его сверхэкспрессии [95]. К альтернативному методу генной терапии ПР относят удаление ORF15 с помощью системы CRISPR-Cas9 с последующей репарацией путём негомологичного соединения концов для восстановления RPGR. Подтверждена данная гипотеза на мышах rd9, несущих мутацию сдвига рамки считывания в RPGRORF15 [94].

На сегодняшний день зарегистрировано 32 клинических испытания генной терапии по поиску ПР, из которых семь завершены [NCT04919473, NCT03116113, NCT03252847, NCT01482195, NCT02575430, NCT03780257, NCT01461213], а также два испытания досрочно завершены по решению спонсоров [NCT05176717, NCT05085964].

Врождённый амавроз Лебера

Врождённый амавроз Лебера (ВАЛ) (МКБ-10: H35.5; OMIM: 204000) — это группа тяжёлых наследственных дистрофий сетчатки с ранним началом и прогрессирующей утратой зрения. Некоторые исследователи рассматривают ВАЛ как форму тяжёлого пигментного ретинита [96]. Заболевание связано с мутациями более чем в 15 генах, включая RPE65, CEP290, GUCY2D и др. [97]. Большинство форм наследуются аутосомно-рецессивно. Клинические проявления варьируют от лёгких аномалий рефракции до выраженной фотофобии, никталопии, хориоретинальной атрофии и катаракты [98]. Патогенез ВАЛ включает нарушение фототрансдукции и зрительного цикла, а также расстройства взаимодействия фоторецепторов с пигментным эпителием сетчатки. Как известно, на сегодняшний день одобрен лишь один генотерапевтический препарат Luxturna® для RPE65-ассоциированного ВАЛ, связанного с мутациями гена RPE65, кодирующего ретиноид-изомерогидролазу в пигментном эпителии сетчатки, приводя к дистрофии сетчатки палочковидного типа [99].

Одной из мишеней генной терапии является ВАЛ типа 10, связанный с мутациями в CEP290, приводящими к ранней слепоте. В исследовании S.R. Russel и соавт. показано статистически значимое улучшение зрения при интравитреальном введении сепофарсена — антисмыслового олигонуклеотида, корректирующего нарушенный сплайсинг CEP290-мРНК [100]. В фазе Ib/II установлена безопасность терапии. АОН-терапия ингибирует мутантные сайты сплайсинга, вызывая пропуск экзонов или сайленсинг, обходя ограничения вирусной доставки. В настоящее время проводится рандомизированное двойное слепое исследование II/III фазы сепофарсена у детей младше 8 лет [NCT04855045].

Другим подходом в генной терапии ВАЛ типа 10 является удаление патогенного сайта сплайсинга при помощи системы CRISPR-Cas9 для нормального сплайсинга и экспрессии белка CEP290. К маю 2025 г. планируется завершение клинического испытания EDIT-101 фазы I/II, направленного на редактирование гена CEP290 посредством CRISPR/Cas9 [NCT03872479].

Возрастная макулярная дегенерация

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) — хроническое воспалительное заболевание с наследственным компонентом, поражающее макулу у людей старше 60 лет [101]. Затрагивает фоторецепторы, пигментный эпителий, мембрану Бруха и сосудистую оболочку [102]. Основные признаки — накопление друз и субретинальных друзеноидных отложений, приводящих к потере центрального зрения [102, 103]. Для оценки стадии заболевания применяется шкала AREDS [104].

Генетическая предрасположенность играет ключевую роль в развитии ВМД. Повышенный риск связан с генами ARMS2 и HTRA1. Функция ARMS2 остаётся дискуссионной: предполагается участие в митохондриальной активности или внеклеточном матриксе хориоидеи [105]. HTRA1 кодирует сериновую протеазу, регулирующую ремоделирование матрикса, ангиогенез, путь TGF-β и воспаление [102].

В клинической практике широко применяется фотодинамическая терапия, анти-VEGF-терапия. VEGF способствует неоваскуляризации из хороидеи под сетчатку, приводя к её отеку. Для лечения неоваскулярной ВМД применяют ранибизумаб, афлиберцепт, бевацизумаб, бролуцизумаб, которые вводятся посредством многократных интравитреальных инъекций [102]. Долгосрочные исследования продемонстрировали, что снижение признаков ВМД, достигнутые в первые два года терапии, не сохраняются с течением времени по ряду причин [106]. Однократное введение генотерапевтического препарата может остановить прогрессирование данного заболевания.

На сегодняшний день зарегистрировано 37 клинических испытаний ВМД, из которых восемь завершены [NCT05417126, NCT03748784, NCT01494805, NCT03066258, NCT01024998, NCT03585556, NCT03144999, NCT04418427].

ОБСУЖДЕНИЕ

Генная терапия офтальмологических заболеваний находится на этапе активного развития и вызывает высокий интерес как у научного сообщества, так и у пациентов. Особенно это проявляется у пациентов с патологией, связанной с патогенными вариантами гена RPE65, которые демонстрируют высокий уровень осведомлённости о генной терапии и выражают заинтересованность в получении дополнительной информации [107, 108], несмотря на различия в глубине понимания метода. Вместе с тем сохраняются опасения, связанные со сроками проведения клинических испытаний.

Текущие векторы развития генной терапии направлены на внедрение новых биотехнологических подходов. Среди них важную роль занимает оптогенетика — метод, основанный на введении светочувствительных белков в клетки сетчатки для восстановления функции при дегенеративных поражениях, таких как пигментный ретинит [110–112]. Также значительное внимание уделяется тканевой инженерии, включающей создание 2D- и 3D-моделей (сфероиды, органоиды, орган-на-чипе) и использование in silico-моделирования для тестирования генотерапевтических агентов [112].

К числу приоритетных заболеваний, подходящих для генной терапии, относят наследственные дистрофии сетчатки, такие как врождённый амавроз Лебера, пигментный ретинит, ахроматопсию и другие формы с известной молекулярной этиологией. Среди зарегистрированных препаратов на сегодняшний день наибольшее клиническое значение имеет LUXTURNA® (воретиген непарвовек) для лечения дефицита RPE65. Однако высокая стоимость (около 425 тыс. долларов за глаз) вызывает обеспокоенность среди пациентов и врачей [113]. Подобные экономические ограничения особенно актуальны при лечении редких моногенных заболеваний, что подтверждается примером Glybera, применение которой было прекращено из-за низкого спроса [114].

Среди ключевых проблем остаются: трансляция успешных in vitro-результатов на крупные животные модели и человека, анатомо-биохимические различия между видами, сложность в воспроизведении патологических процессов, высокая стоимость и ограниченная доступность лечения, а также необходимость точного выбора терапевтической мишени (например, при глаукоме или кератоконусе)5 [29].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, генная терапия глазных заболеваний обладает высоким потенциалом, однако её дальнейший прогресс зависит от понимания анатомических, генетических и молекулярных механизмов офтальмопатологий. Решение вышеописанных проблем позволит расширить спектр заболеваний, поддающихся лечению, и повысить эффективность восстановления зрения у пациентов.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Приложение 1. Список одобренных и текущих клинических исследований с использованием генной терапии при различных заболеваниях глаз. doi: 10.17816/KMJ677044-4394211.

Вклад авторов. Х.Ч.Б — определение концепции, визуализация, написание черновика рукописи, пересмотр и редактирование рукописи; К.К.В. — руководство исследованием, пересмотр и редактирование рукописи; С.В.В. — администрирование проекта; А.Р.Ф. — визуализация, пересмотр и редактирование рукописи; Р.А.А. — определение концепции, администрирование проекта. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты настоящей работы, гарантируют надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Источники финансирования. Данная работа была выполнена при поддержке Программы стратегического академического лидерства Казанского федерального университета (ПРИОРИТЕТ-2030).

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Оригинальность. При создании настоящей работы авторы не использовали ранее опубликованные сведения (текст, иллюстрации, данные).

Доступ к данным. Все данные, полученные в настоящем исследовании, доступны в статье и в приложении к ней.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали три внешних рецензента, член редакционной коллегии и научный редактор издания.

ADDITIONAL INFORMATION

Supplement 1: List of approved and ongoing clinical trials involving gene therapy for various ocular diseases. doi: 10.17816/KMJ677044-4394211.

Author contributions: Kh.Ch.B.: conceptualization, visualization, writing — original draft, writing — review & editing; K.K.V.: supervision, writing — review & editing; S.V.V.: project administration; A.R.F.: visualization, writing — review & editing; R.A.A.: conceptualization, project administration. All the authors approved the version of the manuscript to be published and agreed to be accountable for all aspects of the work, ensuring that issues related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Funding sources: This study was supported by the Strategic Academic Excellence Program of the Kazan Federal University (PRIORITY 2030).

Disclosure of interests: The authors have no relationships, activities, or interests for the last three years related to for-profit or not-for-profit third parties whose interests may be affected by the content of the article.

Statement of originality: No previously obtained or published material (text, images, or data) was used in this study or article.

Data availability statement: All data generated during this study are available in the article and its supplementary material.

Generative AI: No generative artificial intelligence technologies were used to prepare this article.

Provenance and peer-review: This paper was submitted unsolicited and reviewed following the standard procedure. The peer-review process involved three external reviewers, a member of the Editorial Board, and the in-house science editor.

1 Vision impairment and blindness. В: World Health Organization [Internet]. Geneva: World Health Organization. Режим доступа: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/blindness-and-visual-impairment. Дата обращения: 09.02.2025.

2 Guier CP, Stokkermans TJ. Optic Neuritis. In: StatPearls. StatPearls Publishing; 2025. Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557853. Дата обращения: 09.02.2025.

3 Moshirfar M, Bennett P, Ronquillo Y. Corneal Dystrophy. In: StatPearls. StatPearls Publishing; 2025. Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557865. Дата обращения: 09.02.2025.

4 Moshirfar M, Somani AN, Vaidyanathan U, Patel BC. Fuchs Endothelial Dystrophy. In: StatPearls. StatPearls Publishing; 2025. Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK545248. Дата обращения: 09.02.2025.

5 Asimellis G, Kaufman EJ. Keratoconus. In: StatPearls. StatPearls Publishing; 2025. Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470435. Дата обращения: 09.02.2025.

6 Vohra V, Tuteja S, Gurnani B, Chawla H. Collagen Cross Linking for Keratoconus. In: StatPearls. StatPearls Publishing; 2025. Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK562271. Дата обращения: 09.02.2025.

Sieving PA, MacDonald IM, Hoang S. X-Linked Congenital Retinoschisis. 2003 Oct 24 [Updated 2020 Nov 5]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2025. Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1222. Дата обращения: 09.02.2025.[7]

8 Kohli P, Tripathy K, Kaur K. Stargardt Disease. In: StatPearls. StatPearls Publishing; 2025. Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK587351. Дата обращения: 09.02.2025.

9 Chawla H, Tripathy K, Vohra V. Retinal Dystrophies. In: StatPearls. StatPearls Publishing; 2025. Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK564379. Дата обращения: 09.02.2025.

×

About the authors

Chulpan B. Kharisova

Kazan Federal University

Email: harisovachulpan@gmail.com
ORCID iD: 0009-0001-0326-3450
SPIN-code: 7165-8591

Post-Graduate Student, junior research associate, OpenLab Gene and Cell Technologies

Russian Federation, Kazan

Kristina V. Kitaeva

Kazan Federal University

Email: KrVKitaeva@kpfu.ru
ORCID iD: 0000-0002-0704-8141
SPIN-code: 6937-6311

Cand. Sci. (Biology), Assistant Professor, Depart. of Genetics; senior research associate, OpenLab Gene and Cell Technologies

Russian Federation, Kazan

Valeriya V. Solovyeva

Kazan Federal University

Email: VaVSoloveva@kpfu.ru
ORCID iD: 0000-0002-8776-3662
SPIN-code: 8796-3760

Cand. Sci. (Biology), Assistant Professor, Depart. of Genetics; leading research associate, OpenLab Gene and Cell Technologies

Russian Federation, Kazan

Rustem F. Akhmetshin

Kazan State Medical University

Email: rustemfa@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4633-093X
SPIN-code: 2030-0194

MD, Cand. Sci. (Medicine), Assistant Professor, Depart. of Ophthalmology

Russian Federation, Kazan

Albert A. Rizvanov

Kazan Federal University; Tatarstan Academy of Sciences

Author for correspondence.
Email: rizvanov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9427-5739
SPIN-code: 7031-5996

Dr. Sci. (Biology), Professor, chief research associate, OpenLab Gene and Cell Technologies

Russian Federation, Kazan; Kazan

References

  1. Kamińska A, Pinkas J, Wrześniewska-Wal I, et al. Awareness of Common Eye Diseases and Their Risk Factors-A Nationwide Cross-Sectional Survey among Adults in Poland. Int J Environ Res Public Health. 2023;20(4):3594. doi: 10.3390/ijerph20043594 EDN: ALLQZW
  2. Kelly E, Wen Q, Haddad D, O'Banion J. Effects of an Aging Population and Racial Demographics on Eye Disease Prevalence: Projections for Georgia Through 2050. Am J Ophthalmol. 2020;210:35–40. doi: 10.1016/j.ajo.2019.10.028 EDN: WAYJIW
  3. Ghoraba HH, Akhavanrezayat A, Karaca I, et al. Ocular Gene Therapy: A Literature Review with Special Focus on Immune and Inflammatory Responses. Clin Ophthalmol. 2022;16:1753–1771. doi: 10.2147/OPTH.S364200 EDN: UUKEDG
  4. Russell S, Bennett J, Wellman JA, et al. Efficacy and safety of voretigene neparvovec (AAV2-hRPE65v2) in patients with RPE65-mediated inherited retinal dystrophy: a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2017;390(10097):849–860. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31868-8
  5. Bouquet C, Vignal Clermont C, Galy A, et al. Immune Response and Intraocular Inflammation in Patients With Leber Hereditary Optic Neuropathy Treated With Intravitreal Injection of Recombinant Adeno-Associated Virus 2 Carrying the ND4 Gene: A Secondary Analysis of a Phase 1/2 Clinical Trial. JAMA Ophthalmol. 2019;137(4):399–406. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2018.6902
  6. Cehajic-Kapetanovic J, Xue K, Martinez-Fernandez de la Camara C, et al. Initial results from a first-in-human gene therapy trial on X-linked retinitis pigmentosa caused by mutations in RPGR. Nat Med. 2020;26(3):354–359. doi: 10.1038/s41591-020-0763-1 EDN: XJLKCX
  7. Mishra A, Vijayasarathy C, Cukras CA, et al. Immune function in X-linked retinoschisis subjects in an AAV8-RS1 phase I/IIa gene therapy trial. Mol Ther. 2021;29(6):2030–2040. doi: 10.1016/j.ymthe.2021.02.013 EDN: PGHEBM
  8. Prado DA, Acosta-Acero M, Maldonado RS. Gene therapy beyond luxturna: a new horizon of the treatment for inherited retinal disease. Curr Opin Ophthalmol. 2020;31(3):147–154. doi: 10.1097/ICU.0000000000000660 EDN: DPETPB
  9. Hordeaux J, Lamontagne RJ, Song C, et al. High-dose systemic adeno-associated virus vector administration causes liver and sinusoidal endothelial cell injury. Mol Ther. 2024;32(4):952–968. doi: 10.1016/j.ymthe.2024.02.002 EDN: CSZBAS
  10. Gaudana R, Ananthula HK, Parenky A, Mitra AK. Ocular drug delivery. AAPS J. 2010;12(3):348–360. doi: 10.1208/s12248-010-9183-3 EDN: XNUSMS
  11. Bitoque DB, Fernandes CF, Oliveira AML, Silva GA. Strategies to Improve the Targeting of Retinal Cells by Non-Viral Gene Therapy Vectors. Front Drug Deliv. 2022;2. doi: 10.3389/fddev.2022.899260 EDN: EVNQDI
  12. Kansara V, Muya L, Wan CR, Ciulla TA. Suprachoroidal Delivery of Viral and Nonviral Gene Therapy for Retinal Diseases. J Ocul Pharmacol Ther. 2020;36(6):384–392. doi: 10.1089/jop.2019.0126 EDN: WSHUQS
  13. Irigoyen C, Amenabar Alonso A, Sanchez-Molina J, et al. Subretinal Injection Techniques for Retinal Disease: A Review. J Clin Med. 2022;11(16):4717. doi: 10.3390/jcm11164717 EDN: FCRSZD
  14. Ameri H. Prospect of retinal gene therapy following commercialization of voretigene neparvovec-rzyl for retinal dystrophy mediated by RPE65 mutation. J Curr Ophthalmol. 2018;30(1):1–2. doi: 10.1016/j.joco.2018.01.006
  15. Ghoraba HH, Akhavanrezayat A, Karaca I, et al. Ocular Gene Therapy: A Literature Review with Special Focus on Immune and Inflammatory Responses. Clin Ophthalmol. 2022;16:1753–1771. doi: 10.2147/OPTH.S364200 EDN: UUKEDG
  16. Lim Y, Campochiaro PA, Green JJ. Suprachoroidal Delivery of Viral and Nonviral Vectors for Treatment of Retinal and Choroidal Vascular Diseases. AmJ Ophthalmol. 2025;277:518–533. doi: 10.1016/j.ajo.2024.12.010
  17. Anderson WJ, da Cruz NFS, Lima LH, et al. Mechanisms of sterile inflammation after intravitreal injection of antiangiogenic drugs: a narrative review. Int J Retina Vitreous. 2021;7(1):37. doi: 10.1186/s40942-021-00307-7 EDN: AJAFDQ
  18. Jaffe GJ, Westby K, Csaky KG, et al. C5 Inhibitor Avacincaptad Pegol for Geographic Atrophy Due to Age-Related Macular Degeneration: A Randomized Pivotal Phase 2/3 Trial. Ophthalmology. 2021;128(4):576–586. doi: 10.1016/j.ophtha.2020.08.027 EDN: VSEPIN
  19. Wu KY, Fujioka JK, Gholamian T, et al. Suprachoroidal Injection: A Novel Approach for Targeted Drug Delivery. Pharmaceuticals. 2023;16(9):1241. doi: 10.3390/ph16091241 EDN: GORUEZ
  20. Koponen S, Kokki E, Kinnunen K, Ylä-Herttuala S. Viral-Vector-Delivered Anti-Angiogenic Therapies to the Eye. Pharmaceutics. 2021;13(2):219. doi: 10.3390/pharmaceutics13020219 EDN: JXJBKA
  21. Song L, Llanga T, Conatser LM, et al. Serotype survey of AAV gene delivery via subconjunctival injection in mice. Gene Ther. 2018;25(6):402–414. doi: 10.1038/s41434-018-0035-6 EDN: DQFDBW
  22. Subrizi A, Del Amo EM, Korzhikov-Vlakh V, et al. Design principles of ocular drug delivery systems: importance of drug payload, release rate, and material properties. Drug Discov Today. 2019;24(8):1446–1457. doi: 10.1016/j.drudis.2019.02.001 EDN: SICYFL
  23. Gehl J. Electroporation: theory and methods, perspectives for drug delivery, gene therapy and research. Acta Physiol Scand. 2003;177(4):437–447. doi: 10.1046/j.1365-201X.2003.01093.x EDN: LXMQJX
  24. Bitoque DB, Fernandes CF, Oliveira AML, Silva GA. Strategies to Improve the Targeting of Retinal Cells by Non-Viral Gene Therapy Vectors. Front Drug Deliv. 2022;2. doi: 10.3389/fddev.2022.899260 EDN: EVNQDI
  25. Shamsnajafabadi H, MacLaren RE, Cehajic-Kapetanovic J. Current and Future Landscape in Genetic Therapies for Leber Hereditary Optic Neuropathy. Cells. 2023;12(15):2013. doi: 10.3390/cells12152013 EDN: LEMIWX
  26. Catarino CB, von Livonius B, Priglinger C, et al. Real-World Clinical Experience With Idebenone in the Treatment of Leber Hereditary Optic Neuropathy. J Neuroophthalmol. 2020;40(4):558–565. doi: 10.1097/WNO.0000000000001023 EDN: QXZNCU
  27. Zhang X, Jones D, Gonzalez-Lima F. A Potential Model for Leber's Hereditary Optic Neuropathy: Rotenone Effects on Retinal Ganglion Cells. IOVS. ARVO Journals. 2002;43(13). Available from: https://iovs.arvojournals.org/article.aspx?articleid = 2417453
  28. Russell SR, Drack AV, Cideciyan AV, et al. Intravitreal antisense oligonucleotide sepofarsen in Leber congenital amaurosis type 10: a phase 1b/2 trial. Nat Med. 2022;28(5):1014–1021. doi: 10.1038/s41591-022-01755-w EDN: HLPJWH
  29. Weber AJ, Harman CD, Viswanathan S. Effects of optic nerve injury, glaucoma, and neuroprotection on the survival, structure, and function of ganglion cells in the mammalian retina. J Physiol. 2008;586(18):4393–4400. doi: 10.1113/jphysiol.2008.156729
  30. Wu H, Chen Q. Hypoxia activation of mitophagy and its role in disease pathogenesis. Antioxid Redox Signal. 2015;22(12):1032–1046. doi: 10.1089/ars.2014.6204 EDN: UOQFEP
  31. Macanianand J, Sharma SC. Pathogenesis of Glaucoma. Encyclopedia. 2022;2(4):1803–1810. doi: 10.3390/encyclopedia2040124
  32. He M, Rong R, Ji D, Xia X. From Bench to Bed: The Current Genome Editing Therapies for Glaucoma. Front Cell Dev Biol. 2022;10. doi: 10.3389/fcell.2022.879957 EDN: GKCFSU
  33. Gharahkhani P, Jorgenson E, Hysi P, et al. Genome-wide meta-analysis identifies 127 open-angle glaucoma loci with consistent effect across ancestries. Nat Commun. 2021;12(1):1258. doi: 10.1038/s41467-020-20851-4 EDN: GPLMWF
  34. Khor CC, Do T, Jia H, et al. Genome-wide association study identifies five new susceptibility loci for primary angle closure glaucoma. Nat Genet. 2016;48(5):556–562. doi: 10.1038/ng.3540 EDN: WPNSCT
  35. Souma T, Tompson SW, Thomson BR, et al. Angiopoietin receptor TEK mutations underlie primary congenital glaucoma with variable expressivity. J Clin Invest. 2016;126(7):2575–2587. doi: 10.1172/JCI85830 EDN: WRJYRZ
  36. Wójcik-Gryciuk A, Gajewska-Woźniak O, Kordecka K, et al. Neuroprotection of Retinal Ganglion Cells with AAV2-BDNF Pretreatment Restoring Normal TrkB Receptor Protein Levels in Glaucoma. Int J Mol Sci. 2020;21(17):6262. doi: 10.3390/ijms21176262 EDN: GKNJTN
  37. Bulcha JT, Wang Y, Ma H, et al. Viral vector platforms within the gene therapy landscape. Signal Transduct Target Ther. 2021;6(1):53. doi: 10.1038/s41392-021-00487-6
  38. Wu J, Bell OH, Copland DA, et al. Gene Therapy for Glaucoma by Ciliary Body Aquaporin 1 Disruption Using CRISPR-Cas9. Mol Ther. 2020;28(3):820–829. doi: 10.1016/j.ymthe.2019.12.012 EDN: DPTFAR
  39. Donahue RJ, Fehrman RL, Gustafson JR, Nickells RW. BCLXL gene therapy moderates neuropathology in the DBA/2J mouse model of inherited glaucoma. Cell Death Dis. 2021;12(8):781. doi: 10.1038/s41419-021-04068-x EDN: BXOABQ
  40. Visuvanathan S, Baker AN, Lagali PS, et al. XIAP gene therapy effects on retinal ganglion cell structure and function in a mouse model of glaucoma. Gene Ther. 2022;29(3–4):147–156. doi: 10.1038/s41434-021-00281-7 EDN: EFGMDS
  41. Krishnan A, Fei F, Jones A, et al. Overexpression of Soluble Fas Ligand following Adeno-Associated Virus Gene Therapy Prevents Retinal Ganglion Cell Death in Chronic and Acute Murine Models of Glaucoma. J Immunol. 2016;197(12):4626–4638. doi: 10.4049/jimmunol.1601488
  42. O'Callaghan J, Delaney C, O'Connor M, et al. Matrix metalloproteinase-3 (MMP-3)-mediated gene therapy for glaucoma. Sci Adv. 2023;9(16):eadf6537. doi: 10.1126/sciadv.adf6537 EDN: HQENYS
  43. Telegina DV, Kolosova NG, Kozhevnikova OS. Immunohistochemical localization of NGF, BDNF, and their receptors in a normal and AMD-like rat retina. BMC Med Genomics. 2019;12(Suppl 2):48. doi: 10.1186/s12920-019-0493-8 EDN: IRZUKX
  44. Osborne A, Khatib TZ, Songra L, et al. Neuroprotection of retinal ganglion cells by a novel gene therapy construct that achieves sustained enhancement of brain-derived neurotrophic factor/tropomyosin-related kinase receptor-B signaling. Cell Death Dis. 2018;9(10):1007. doi: 10.1038/s41419-018-1041-8
  45. Shen Y, Wei W, Zhou DX. Histone Acetylation Enzymes Coordinate Metabolism and Gene Expression. Trends Plant Sci. 2015;20(10):614–621. doi: 10.1016/j.tplants.2015.07.005
  46. Saha RN, Pahan K. HATs and HDACs in neurodegeneration: a tale of disconcerted acetylation homeostasis. Cell Death Differ. 2006;13(4):539–550. doi: 10.1038/sj.cdd.4401769
  47. Li S, He Q, Wang H, et al. Injured adult retinal axons with Pten and Socs3 co-deletion reform active synapses with suprachiasmatic neurons. Neurobiol Dis. 2015;73:366–376. doi: 10.1016/j.nbd.2014.09.019
  48. Xie L, Yin Y, Benowitz L. Chemokine CCL5 promotes robust optic nerve regeneration and mediates many of the effects of CNTF gene therapy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021;118(9):e2017282118. doi: 10.1073/pnas.2017282118 EDN: GWXJWJ
  49. Li HJ, Pan YB, Sun ZL, et al. Inhibition of miR-21 ameliorates excessive astrocyte activation and promotes axon regeneration following optic nerve crush. Neuropharmacology. 2018;137:33-49. doi: 10.1016/j.neuropharm.2018.04.028
  50. Thomas CN, Bernardo-Colón A, Courtie E, et al. Effects of intravitreal injection of siRNA against caspase-2 on retinal and optic nerve degeneration in air blast induced ocular trauma. Sci Rep. 2021;11(1):16839. doi: 10.1038/s41598-021-96107-y EDN: ZYTISN
  51. Ting DSJ, Deshmukh R, Ting DSW, Ang M. Big data in corneal diseases and cataract: Current applications and future directions. Front Big Data. 2023;6:1017420. doi: 10.3389/fdata.2023.1017420 EDN: NDLIRC
  52. Sarkar S, Panikker P, D'Souza S, et al. Corneal Regeneration Using Gene Therapy Approaches. Cells. 2023;12(9):1280. doi: 10.3390/cells12091280 EDN: XBFXPQ
  53. Klintworth GK. Corneal dystrophies. Orphanet J Rare Dis. 2009;4:7. doi: 10.1186/1750-1172-4-7
  54. Aiello F, Gallo Afflitto G, Ceccarelli F, et al. Global Prevalence of Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy (FECD) in Adult Population: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Ophthalmol. 2022;2022:3091695. doi: 10.1155/2022/3091695 EDN: TXCENS
  55. Aiello F, Gallo Afflitto G, Ceccarelli F, et al. Global Prevalence of Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy (FECD) in Adult Population: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Ophthalmol. 2022;2022:3091695. doi: 10.1155/2022/3091695 EDN: TXCENS
  56. Kocaba V, Katikireddy KR, Gipson I, et al. Association of the Gutta-Induced Microenvironment With Corneal Endothelial Cell Behavior and Demise in Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy. JAMA Ophthalmol. 2018;136(8):886–892. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2018.2031
  57. Sarkar S, Panikker P, D'Souza S, et al. Corneal Regeneration Using Gene Therapy Approaches. Cells. 2023;12(9):1280. doi: 10.3390/cells12091280 EDN: XBFXPQ
  58. Malhotra D, Loganathan SK, Chiu AM, et al. Human Corneal Expression of SLC4A11, a Gene Mutated in Endothelial Corneal Dystrophies. Sci Rep. 2019;9(1):9681. doi: 10.1038/s41598-019-46094-y EDN: HZUAUO
  59. Wieben ED, Aleff RA, Tang X, et al. Trinucleotide Repeat Expansion in the Transcription Factor 4 (TCF4) Gene Leads to Widespread mRNA Splicing Changes in Fuchs' Endothelial Corneal Dystrophy. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017;58(1):343–352. doi: 10.1167/iovs.16-20900
  60. Uehara H, Zhang X, Pereira F, et al. Start codon disruption with CRISPR/Cas9 prevents murine Fuchs' endothelial corneal dystrophy. Elife. 2021;10:e55637. doi: 10.7554/eLife.55637 EDN: PLBBET
  61. Rong SS, Ma STU, Yu XT, et al. Genetic associations for keratoconus: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2017;7(1):4620. doi: 10.1038/s41598-017-04393-2
  62. Deshmukh R, Ong ZZ, Rampat R, et al. Management of keratoconus: an updated review. Front Med. 2023;10:1212314. doi: 10.3389/fmed.2023.1212314 EDN: ABNFWQ
  63. Wang Y, Rabinowitz YS, Rotter JI, Yang H. Genetic epidemiological study of keratoconus: evidence for major gene determination. Am J Med Genet. 2000;93(5):403–409.
  64. Karolak JA, Gajecka M. Genomic strategies to understand causes of keratoconus. Mol Genet Genomics. 2017;292(2):251–269. doi: 10.1007/s00438-016-1283-z EDN: LDBSZX
  65. Farjadnia M, Naderan M, Mohammadpour M. Gene therapy in keratoconus. Oman J Ophthalmol. 2015;8(1):3–8. doi: 10.4103/0974-620X.149854
  66. Arnalich-Montiel F, Alió del Barrio JL, Alió JL. Corneal surgery in keratoconus: which type, which technique, which outcomes? Eye Vis. 2016;3:2. doi: 10.1186/s40662-016-0033-y EDN: MFHOTA
  67. Kondo H, Oku K, Katagiri S, et al. Novel mutations in the RS1 gene in Japanese patients with X-linked congenital retinoschisis. Hum Genome Var. 2019;6:3. doi: 10.1038/s41439-018-0034-6 EDN: VZFWBS
  68. Hahn LC, Schooneveld MJ van, Wesseling NL, et al. X-Linked Retinoschisis: Novel Clinical Observations and Genetic Spectrum in 340 Patients. Ophthalmology. 2022;129(2):191–202. doi: 10.1016/j.ophtha.2021.09.021 EDN: JTYIHZ
  69. Sieving PA, MacDonald IM, Hoang S. X-Linked Congenital Retinoschisis. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al, editors. GeneReviews®. University of Washington, Seattle; 1993. Available from:: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1222
  70. Bush RA, Zeng Y, Colosi P, et al. Preclinical Dose-Escalation Study of Intravitreal AAV-RS1 Gene Therapy in a Mouse Model of X-linked Retinoschisis: Dose-Dependent Expression and Improved Retinal Structure and Function. Hum Gene Ther. 2016;27(5):376–389. doi: 10.1089/hum.2015.142
  71. Ye GJ, Conlon T, Erger K, et al. Safety and Biodistribution Evaluation of rAAV2tYF-CB-hRS1, a Recombinant Adeno-Associated Virus Vector Expressing Retinoschisin, in RS1-Deficient Mice. Hum Gene Ther Clin Dev. 2015;26(3):177–184. doi: 10.1089/humc.2015.077
  72. Kohl S, Jägle H, Wissinger B, Zobor D. Achromatopsia. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al, editors. GeneReviews®. University of Washington, Seattle; 1993. Available from:: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1418
  73. Michaelides M, Hardcastle AJ, Hunt DM, Moore AT. Progressive cone and cone-rod dystrophies: phenotypes and underlying molecular genetic basis. Surv Ophthalmol. 2006;51(3):232–258. doi: 10.1016/j.survophthal.2006.02.007 EDN: LMUSZN
  74. Pokorny J, Smith VC, Pinckers AJ, Cozijnsen M. Classification of complete and incomplete autosomal recessive achromatopsia. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 1982;219(3):121–130. doi: 10.1007/BF02152296 EDN: EKABBD
  75. Genead MA, Fishman GA, Rha J, et al. Photoreceptor structure and function in patients with congenital achromatopsia. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52(10):7298–7308. doi: 10.1167/iovs.11-7762
  76. Michalakis S, Gerhardt M, Rudolph G, et al. Achromatopsia: Genetics and Gene Therapy. Mol Diagn Ther. 2022;26(1):51–59. doi: 10.1007/s40291-021-00565-z EDN: DENLJD
  77. Burkard M, Kohl S, Krätzig T, et al. Accessory heterozygous mutations in cone photoreceptor CNGA3 exacerbate CNG channel-associated retinopathy. J Clin Invest. 2018;128(12):5663–5675. doi: 10.1172/JCI96098
  78. Michalakis S, Gerhardt M, Rudolph G, et al. Achromatopsia: Genetics and Gene Therapy. Mol Diagn Ther. 2022;26(1):51–59. doi: 10.1007/s40291-021-00565-z EDN: DENLJD
  79. Ghoraba HH, Akhavanrezayat A, Karaca I, et al. Ocular Gene Therapy: A Literature Review with Special Focus on Immune and Inflammatory Responses. Clin Ophthalmol. 2022;16:1753–1771. doi: 10.2147/OPTH.S364200 EDN: UUKEDG
  80. Kubota R, Boman NL, David R, et al. Safety and effect on rod function of ACU-4429, a novel small-molecule visual cycle modulator. Retina. 2012;32(1):183–188. doi: 10.1097/IAE.0b013e318217369e
  81. Kubota R, Al-Fayoumi S, Mallikaarjun S, et al. Phase 1, dose-ranging study of emixustat hydrochloride (ACU-4429), a novel visual cycle modulator, in healthy volunteers. Retina. 2014;34(3):603–609. doi: 10.1097/01.iae.0000434565.80060.f8
  82. Charbel Issa P, Barnard AR, Herrmann P, et al. Rescue of the Stargardt phenotype in Abca4 knockout mice through inhibition of vitamin A dimerization. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(27):8415–8420. doi: 10.1073/pnas.1506960112
  83. Mata NL, Lichter JB, Vogel R, et al. Investigation of oral fenretinide for treatment of geographic atrophy in age-related macular degeneration. Retina. 2013;33(3):498–507. doi: 10.1097/IAE.0b013e318265801d
  84. Sun D, Sun W, Gao SQ, et al. Effective gene therapy of Stargardt disease with PEG-ECO/pGRK1-ABCA4-S/MAR nanoparticles. Mol Ther Nucleic Acids. 2022;29:823–835. doi: 10.1016/j.omtn.2022.08.026 EDN: OCKAOI
  85. Mitsios A, Dubis AM, Moosajee M. Choroideremia: from genetic and clinical phenotyping to gene therapy and future treatments. Ther Adv Ophthalmol. 2018;10:2515841418817490. doi: 10.1177/2515841418817490
  86. Cehajic Kapetanovic J, Barnard AR, MacLaren RE. Molecular Therapies for Choroideremia. Genes. 2019;10(10):738. doi: 10.3390/genes10100738
  87. MacDonald IM, Hume S, Zhai Y, Xu M. Choroideremia. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al, editors. GeneReviews®. University of Washington, Seattle; 1993. Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1337 Дата обращения: 09.02.2025.
  88. Xue K, Jolly JK, Barnard AR, et al. Beneficial effects on vision in patients undergoing retinal gene therapy for choroideremia. Nat Med. 2018;24(10):1507–1512. doi: 10.1038/s41591-018-0185-5 EDN: FFYBWK
  89. Ferrari S, Di Iorio E, Barbaro V, et al. Retinitis pigmentosa: genes and disease mechanisms. Curr Genomics. 2011;12(4):238–249. doi: 10.2174/138920211795860107
  90. Hamel C. Retinitis pigmentosa. Orphanet J Rare Dis. 2006;1:40. doi: 10.1186/1750-1172-1-40 EDN: SWFDDB
  91. Boughman JA, Vernon M, Shaver KA. Usher syndrome: definition and estimate of prevalence from two high-risk populations. J Chronic Dis. 1983;36(8):595–603. doi: 10.1016/0021-9681(83)90147-9
  92. Hamel C. Retinitis pigmentosa. Orphanet J Rare Dis. 2006;1:40. doi: 10.1186/1750-1172-1-40 EDN: SWFDDB
  93. Birch DG, Cheetham JK, Daiger SP, et al. Overcoming the Challenges to Clinical Development of X-Linked Retinitis Pigmentosa Therapies: Proceedings of an Expert Panel. Transl Vis Sci Technol. 2023;12(6):5. doi: 10.1167/tvst.12.6.5 EDN: JJSBTI
  94. Gumerson JD, Alsufyani A, Yu W, et al. Restoration of RPGR expression in vivo using CRISPR/Cas9 gene editing. Gene Ther. 2022;29(1–2):81–93. doi: 10.1038/s41434-021-00258-6 EDN: IIAQKW
  95. Deng WT, Dyka FM, Dinculescu A, et al. Stability and Safety of an AAV Vector for Treating RPGR-ORF15 X-Linked Retinitis Pigmentosa. Hum Gene Ther. 2015;26(9):593–602. doi: 10.1089/hum.2015.035
  96. Tsang SH, Sharma T. Stargardt Disease. Adv Exp Med Biol. 2018;1085:139–151. doi: 10.1007/978-3-319-95046-4_27
  97. Huang CH, Yang CM, Yang CH, et al. Leber's Congenital Amaurosis: Current Concepts of Genotype-Phenotype Correlations. Genes. 2021;12(8):1261. doi: 10.3390/genes12081261 EDN: EKQFYT
  98. Chiu W, Lin TY, Chang YC, et al. An Update on Gene Therapy for Inherited Retinal Dystrophy: Experience in Leber Congenital Amaurosis Clinical Trials. Int J Mol Sci. 2021;22(9):4534. doi: 10.3390/ijms22094534 EDN: IZTHOY
  99. Wang X, Yu C, Tzekov RT, et al. The effect of human gene therapy for RPE65-associated Leber's congenital amaurosis on visual function: a systematic review and meta-analysis. Orphanet J Rare Dis. 2020;15(1):49. doi: 10.1186/s13023-020-1304-1 EDN: MUQOAG
  100. Wang X, Yu C, Tzekov RT, et al. The effect of human gene therapy for RPE65-associated Leber's congenital amaurosis on visual function: a systematic review and meta-analysis. Orphanet J Rare Dis. 2020;15(1):49. doi: 10.1186/s13023-020-1304-1 EDN: MUQOAG
  101. Finocchio L, Zeppieri M, Gabai A, et al. Recent Developments in Gene Therapy for Neovascular Age-Related Macular Degeneration: A Review. Biomedicines. 2023;11(12):3221. doi: 10.3390/biomedicines11123221 EDN: DTKHJW
  102. Fleckenstein M, Keenan TDL, Guymer RH, et al. Age-related macular degeneration. Nat Rev Dis Primers. 2021;7(1):31. doi: 10.1038/s41572-021-00265-2 EDN: DWMVTA
  103. Zweifel SA, Spaide RF, Curcio CA, et al. Reticular pseudodrusen are subretinal drusenoid deposits. Ophthalmology. 2010;117(2):303–312.e1. doi: 10.1016/j.ophtha.2009.07.014
  104. Davis MD, Gangnon RE, Lee LY, et al. The Age-Related Eye Disease Study severity scale for age-related macular degeneration: AREDS Report No. 17. Arch Ophthalmol. 2005;123(11):1484–1498. doi: 10.1001/archopht.123.11.1484
  105. Thee EF, Colijn JM, Cougnard-Grégoire A, et al. The Phenotypic Course of Age-Related Macular Degeneration for ARMS2/HTRA1. Ophthalmology. 2022;129(7):752–764. doi: 10.1016/j.ophtha.2022.02.026 EDN: VLSNOM
  106. Comparison of Age-related Macular Degeneration Treatments Trials (CATT) Research Group, Maguire MG, Martin DF, et al. Five-Year Outcomes with Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Treatment of Neovascular Age-Related Macular Degeneration: The Comparison of Age-Related Macular Degeneration Treatments Trials. Ophthalmology. 2016;123(8):1751–1761. doi: 10.1016/j.ophtha.2016.03.045
  107. Aiyegbusi OL, Macpherson K, Elston L, et al. Patient and public perspectives on cell and gene therapies: a systematic review. Nat Commun. 2020;11(1):6265. doi: 10.1038/s41467-020-20096-1 EDN: ZTSOTO
  108. Nelles M, Stieger K, Preising MN, et al. Shared decision-making, control preferences and psychological well-being in patients with RPE65 deficiency awaiting experimental gene therapy. Ophthalmic Res. 2015;54(2):96–102. doi: 10.1159/000435887
  109. Sahel JA, Boulanger-Scemama E, Pagot C, et al. Partial recovery of visual function in a blind patient after optogenetic therapy. Nat Med. 2021;27(7):1223–1229. doi: 10.1038/s41591-021-01351-4 EDN: NSXXRE
  110. Sahel JA, Boulanger-Scemama E, Pagot C, et al. Partial recovery of visual function in a blind patient after optogenetic therapy. Nat Med. 2021;27(7):1223–1229. doi: 10.1038/s41591-021-01351-4 EDN: NSXXRE
  111. Sakai D, Tomita H, Maeda A. Optogenetic Therapy for Visual Restoration. Int J Mol Sci. 2022;23(23):15041. doi: 10.3390/ijms232315041 EDN: LJVSBA
  112. Lieto K, Skopek R, Lewicka A, et al. Looking into the Eyes-In Vitro Models for Ocular Research. Int J Mol Sci. 2022;23(16):9158. doi: 10.3390/ijms23169158 EDN: BIKWHL
  113. Wong CH, Li D, Wang N, Gruber J, et al. The estimated annual financial impact of gene therapy in the United States. Gene Ther. 2023;30(10–11):761–773. doi: 10.1038/s41434-023-00419-9
  114. Ylä-Herttuala S. Glybera's second act: the curtain rises on the high cost of therapy. Mol Ther. 2015;23(2):217–218. doi: 10.1038/mt.2014.248

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Supplement 1. List of approved and ongoing clinical trials involving gene therapy for various ocular diseases
Download (69KB)
Indexing metadata
3. Fig. 1. Potential uses of viral vectors in ocular diseases and their targeted delivery.

Download (198KB)
Indexing metadata

© 2026 Eco-Vector

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.