Hemostatic system parameters and level of magnesium in patients with beta-thalassemiа
- Authors: Aliyeva NR1
-
Affiliations:
- Scientific research institute of hematology and blood transfusion named after B. Eyvazov
- Issue: Vol 101, No 2 (2020)
- Pages: 188-192
- Section: Theoretical and clinical medicine
- URL: https://kazanmedjournal.ru/kazanmedj/article/view/26273
- DOI: https://doi.org/10.17816/KMJ2020-188
- ID: 26273
Cite item
Full Text
Abstract
Aim. To study the hemostatic system parameters and magnesium levels in patients with beta-thalassemia.
Methods. The object of the study was the blood serum of 96 women with beta-thalassemia: 46 patients with intermediate beta-thalassemia and 50 patients with beta-thalassemia minor, without clinical manifestations of hypercoagulation. The blood serum of 30 healthy donors was used as the control group. It was studied hemostasis system parameters: platelet count activated partial thromboplastin time (aPTT), prothrombin time, plasma fibrinogen level, D-dimer level, euglobulin clot lysis time, antithrombin III activity. The serum magnesium level and risk of deficiency were determined using the MDQ questionnaire.
Results. In patients with intermediate beta-thalassemia, an increase in the level of thrombinemia marker D-dimer (>500 ng/ml) was revealed. Patients with intermediate beta-thalassemia were divided into two groups according to the revealed level of D-dimer: 14 (30.4±6.8%) patients with latent hypercoagulation in group 1 and 32 (69.6±6.8%) patients without latent hypercoagulation in group 2. It was found that in the group with a high levels D-dimer, fibrinogen level was increased (p <0.05), fibrinolysis time was prolonged (p <0.05), activated partial thromboplastin time was shortened (p <0.05), and antithrombin III activity was slightly reduced (p >0.05). The serum magnesium level in patients of the first group was lower (t=7.3; p <0.001), and the risk of deficiency in the questionnaire was higher than in patients of the second group (r=–0.785, p <0.05). Hemostasis and magnesium levels in patients with beta-thalassemia minor did not differ from the control group (p >0.05).
Conclusion. One-third of patients with intermediate beta-thalassemia have a pre-thrombotic state for hemostasis — latent hypercoagulation and magnesium deficiency which can be predictors of clinical signs of thrombosis.
Full Text
Известно, что у больных β-талассемией нередко развиваются артериальные и/или венозные тромбоэмболические осложнения [1, 2]. Несмотря на разнообразие факторов риска возникновения тромбоэмболических осложнений у больных β-талассемией, роль прокоагулянтных факторов риска исследована недостаточно. Особый интерес представляют больные с предтромботическим состоянием без клинических проявлений тромбоза. Предтромботические состояния при хронических заболеваниях обозначают как «гиперкоагуляционный синдром» [3] или сходными терминами «состояние тромботической готовности» [4], «латентный гиперкоагуляционный синдром» [5, 6], «латентная гиперкоагуляция» (ЛГ) [6, 7].
Гиперактивация гемостаза может быть связана с дефицитом магния, который нередко выявляют у больных β-талассемией и железодефицитной анемией [7–9]. Магний в основном влияет на тромбоцитарное звено гемостаза, однако есть указание на опосредованное влияние магния и на фибринолитическую активность крови [1, 9].
Цель настоящего исследования — изучение показателей системы гемостаза и уровня магния у больных β-талассемией, не имеющих клинически выраженных тромботических осложнений.
Исследованы 96 женщин с β-талассемией в возрасте 18–40 лет: 46 человек с промежуточной β-талассемией (ПТ), средний возраст 28,6±1,2 года; 50 пациенток с малой β-талассемией, средний возраст 30,1±1,3 года. Все женщины находились на учёте в Научно-исследовательском институте гематологии и трансфузиологии и Центре талассемии Минздрава Азербайджана. Контрольной группой были 30 доноров первичной кроводачи, средний возраст 29,7±1,2 года. При сравнении групп по полу и возрасту не выявлено статистически значимых различий (р ≥0,05).
У исследуемых женщин не было при осмотре и в анамнезе клинических проявлений гиперкоагуляции, спленэктомии, трансфузий эритроцитарной массы, дефицита железа. Исследованы следующие показатели гемостазиограммы на коагулометре Sysmex CA-50 (набор HUMEN GBD mbH):
– активированное частичное тромбопластиновое время;
– протромбиновое время (по Quik);
– уровень фибриногена плазмы (по Clauss);
– XIIa-зависимый эуглобулиновый лизис с использованием водяного термостата (по Kowarzyk);
– активность антитромбина III (по Abildgaad и соавт. — набор ХромоТех-антитромбин фирмы «Технология стандарт») на спектрофотометре BioScreen MS-2000;
– уровень D-димера с использованием рефлектометра SelexOn и диагностического набора INFOPIA Co., Ltd;
– количество тромбоцитов определено на автоматическом анализаторе Sysmex XN-1000 [10–13].
Содержание Mg в сыворотке крови (по G. Weis) определяли на спектрофотометре BioScreen MS-2000 (набор HUMEN GBD mbH), риск дефицита Mg — посредством стандартизированного опросника MDQ (Menstrual Distress Questionnaire) [11]. Забор крови осуществляли из локтевой вены строго натощак.
При статистической обработке материала ввод данных производили в системе MS Excel. Описательные числовые характеристики исследуемых переменных (средние величины, стандартные отклонения и стандартные ошибки) получали с помощью программы Statistica 6.0. Оценка взаимосвязи двух признаков проведена при помощи непараметрического корреляционного анализа по методу Спирмена.
Полученные результаты по исследованию показателей гемостаза больных ПТ представлены в табл. 1. Показатели гемостаза у больных ПТ в основном не отличались от данных контрольной группы. Исключение составил маркёр тромбинемии D-димер, который в настоящее время считают специфическим маркёром активации внутрисосудистого свёртывания крови. Показатели нормы этих маркёров подвержены колебаниям и различаются в разных лабораториях. Однако физиологической нормой принято считать содержание D-димера <500 нг/мл. Увеличение уровня D-димера выше этих показателей расценивали как склонность к гиперкоагуляции.
Таблица 1. Показатели гемостаза при β-талассемии и у доноров крови
Показатель | Больные промежуточной β-талассемией | Пациентки с малой β-талассемией, n=50 | Группа контроля, | ||
Все, | С латентной гиперкоагуляцией, n=14 | Без латентной гиперкоагуляции, n=32 | |||
Количество тромбоцитов, ×109/л | 233,6±16,8 | 230,3±20,6 | 235,0±15,1 | 237,2±17,8 | 220,1±1,2 |
Активированное частичное тромбопластиновое время, с R | 30,3±2,1 0,99±0,07 | 27,3±0,88* 0,9±0,03* | 31,7±1,3* 1,04±0,04* | 30,2±1,2 0,99±0,04 | 33,3±0,8 0,98 |
Протромбиновое время, активность по Квику, % | 94,3±6,1 | 95,7±5,3 | 93,7±6,3 | 101,0±1,0 | 100,1±0,9 |
Международное нормализованное отношение | 1,03±0,03 | 1,02±0,02 | 1,03±0,03 | 1,02±0,03 | 1,01±0,1 |
Фибриноген, мг/дл | 340,0±73,1 | 460,0±25,0** | 287,4±11,6** | 290,4±12,9 | 288,1±2,0 |
D-димер, нг/мл | 466,3±134,9 | 679,5±75,1* | 373,0±47,9* | 320,1±35,6 | 299,1±4,8 |
Время фибринолиза, мин | 6,2±1,6 | 8,5±1,0* | 5,2±0,92* | 6,73±1,22 | 7,0±0,5 |
Антитромбин III, активность, % | 102,5±5,6 | 99,6±5,6 | 103,8±5,4 | 108,7±5,3 | 107,5±1,8 |
Примечание: достоверность различий между пациентками с латентной гиперкоагуляцией и без неё: *р <0,05; **р <0,01.
Проведённый анализ полученных данных выявил значительное повышение уровня этого маркёра тромбинемии выше нормы у некоторых больных ПТ. У части больных ПТ зарегистрировано повышение уровня D-димера >500 нг/мл. Больные ПТ по выявленному уровню D-димера были разделены на две группы: первая — 14 (30,4±6,8%) больных с ЛГ, вторая — 32 (69,6±6,8%) пациентки без ЛГ. При сравнении этих двух групп у больных первой группы обнаружены изменения показателей гемостаза. Так, по сравнению со второй активированное частичное тромбопластиновое время было ниже (р <0,05), уровни фибриногена и D-димера повышены (р <0,05), а время фибринолиза (время лизиса эуглобулинового сгустка) увеличено (р <0,05). Протромбиновое время и международное нормализованное отношение у первой и второй групп больных ПТ не имели статистически значимых различий (р >0,05). При анализе антикоагулянтного звена гемостаза оказалось, что активность антитромбина III была недостоверно несколько ниже в первой группе больных (р >0,05). При сравнении содержания тромбоцитов у больных с ЛГ и без ЛГ значимых различий не выявлено (р >0,05). У пациенток с малой β-талассемией ЛГ не выявлено, и все показатели гемостаза не отличались от показателей контроля (р >0,05).
Исследование уровня Mg в сыворотке крови больных ПТ показало, что содержание этого макроэлемента в среднем составило 0,77±0,09 ммоль/л (разброс 0,57–0,91 ммоль/л), что было ниже, чем в контрольной группе — 0,88±0,05 ммоль/л (разброс 0,86–0,90 ммоль/л), р >0,05. Уровень Mg в сыворотке крови пациенток с малой β-талассемией составлял в среднем 0,84±0,02 ммоль/л (разброс 0,78–0,90 ммоль/л) и практически не отличался от контроля (р >0,05).
Мы провели сравнение показателей уровня Mg в сыворотке крови в первой и второй группах пациенток с β-талассемией. Снижение уровня Mg в сыворотке крови ниже 0,7 ммоль/л расценено как тенденция к гипомагниемии. Содержание Mg в сыворотке крови <0,66 ммоль/л принято за дефицит макроэлемента [12]. Оказалось, что уровень Mg ниже в сыворотке крови больных, имеющих ЛГ. Так, в группе больных ПТ с ЛГ концентрация Mg в сыворотке крови в среднем составила 0,62±0,02 ммоль/л (разброс 0,57–0,66 ммоль/л), а в группе больных ПТ без ЛГ уровень Mg в сыворотке составил 0,84±0,03 ммоль/л (разброс 0,74–0,91 ммоль/л), t=7,3; р <0,001.
Одновременно с определением содержания Mg в сыворотке крови определяли риск возникновения дефицита Mg у пациенток с β-талассемией и доноров первичной кроводачи. Результаты анкетирования по опроснику МDQ представлены в табл. 2.
Таблица 2. Уровень риска дефицита магния у больных промежуточной и малой β- талассемией и доноров крови по результатам опросника МDQ (от англ. Menstrual Distress Questionnaire)
Категория вероятности риска дефицита Mg (баллы) | Промежуточная β-талассемия | Малая β-талассемия | Доноры первичной кроводачи | |||
Абс. (%) | Значение среднего балла | Абс. (%) | Значение среднего балла | Абс. (%) | Значение среднего балла | |
Высокий риск дефицита Mg (>51) | 4 (8,7) | 60,3±2,3** | 0 | 0 | 0 | 0 |
Средний риск дефицита Mg (50–30) | 15 (32,6) | 39,2±4,1** | 0 | 0 | 0 | 0 |
Нет риска дефицита Mg (29–0) | 27 (58,7) | 12,4±2,6 | 50 (100) | 5,9±2,3 | 30 | 4,3±2,0 |
Итого | 46 (100) | 25,3±15,1 | 50 (100) | 5,9±2,3 | 30 | 4,3±2,0 |
Примечание: достоверность различий между группами с риском и без риска дефицита магния **р ≤0,01.
Вероятность высокого и среднего риска дефицита Mg в баллах у больных ПТ была высокой. Риск дефицита этого макроэлемента по опросу не выявлен у 58,7% опрошенных больных ПТ, а также ни у одной из пациенток с малой β-талассемией и в контрольной группе. Как можно видеть, дефицит Mg обнаружен в сыворотке крови у 30,4±12,3% обследованных больных ПТ, а риск дефицита Mg по опроснику МDQ определён у 41,3±7,3% обследованных больных ПТ. Средние значения риска дефицита Mg составили в группе высокого риска 60,3±2,3 балла, а в группе среднего риска — 39,2±4,1 балла, различия достоверны в сравнении с группой без риска — 12,4±2,6 балла (р ≤0,01).
Корреляционная связь между показателями уровня Mg в сыворотке крови и риска дефицита Mg по вопроснику МDQ описывается коэффициентом r=–0,785 (корреляция обратно пропорциональная и сильная, р <0,05). У пациенток с ПТ, имеющих ЛГ (n=14), среднее значение составляло 44,0±9,6 балла, в группе без гиперкоагуляции (n=32) — 17,2±8,2 балла (р ≤0,05). Баллы имели значительный разброс (64–0), и различия между ними по категориям вероятности риска дефицита Mg были статистически значимы (р ≤0,01).
В современной литературе подтверждено наличие гиперкоагуляции у больных талассемиями, связанной с функциональной активностью тромбоцитов [1]. В то же время одной из причин тромбоэмболических осложнений при β-талассемии может быть появление на самых ранних стадиях болезни состояния хронической гиперкоагуляции [13]. Есть сведения о повышении активации свёртывания крови и наличии внутрисосудистых образований фибрина при анемиях хронических заболеваний и гемолитических анемиях. У части больных железодефицитной анемией был выявлен латентный гиперкоагуляционный синдром, сопровождавшийся наличием маркёров тромбинемии, повышением содержания фибриногена, снижением активированного частичного тромбопластинового времени и увеличением времени фибринолиза [5].
Среди ряда потенциально возможных маркёров активации свёртывания крови особый интерес вызывает исследование уровня в плазме маркёра тромбинемии — D-димера. Это специфический продукт деградации стабилизированного фибрина, входящего в состав тромба. D-димеры образуются в процессе лизиса сгустка крови под влиянием плазмина и некоторых неспецифических фибринолитиков до растворимых фрагментов, высвобождающихся в кровь. Определение содержания D-димера в крови позволяет судить об активности фибринолиза и интенсивности внутрисосудистой гемокоагуляции.
Есть мнение, что в механизме антикоагулянтного действия магния определённую роль играет снижение выброса серотонина, достоверное повышение фибринолитической активности без изменения активности плазминогена [9]. По-видимому, дефицит Mg и латентная гиперкоагуляционная активность гемостаза у больных ПТ могут быть предикторами клинически чётких признаков тромбозов, что можно использовать в прогнозировании и профилактике тромбоэмболических осложнений у больных β-талассемией и железодефицитной анемией.
Таким образом, у 30,4% пациенток с ПТ без клинических признаков нарушения гемостаза выявлена ЛГ. Она характеризовалась увеличением содержания в крови D-димера, повышением уровня фибриногена в плазме крови, уменьшением активированного частичного тромбопластинового времени и снижением фибринолиза. Дефицит магния выявлен у 30,4%, а риск дефицита магния — у 41,3% пациенток с ПТ. Наличие маркёра тромбинемии и других коагуляционных нарушений в циркулирующей крови указывает на предтромботическую готовность у трети больных ПТ.
Вывод
Треть пациенток с промежуточной β-талассемией имеют предтромботическую готовность гемостаза — латентную гиперкоагуляционную активность и дефицит магния, которые могут служить предикторами клинических признаков тромбозов.
Источник финансирования. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.
About the authors
N R Aliyeva
Scientific research institute of hematology and blood transfusion named after B. Eyvazov
Author for correspondence.
Email: doktor.narqiz@mail.ru
Azerbaijan, Baku, Azerbaijan
References
- Cappellini M.D., Musallam K.M., Taher A.T. Тhalassemia as a hypercoagulable state. US Oncol. Hematol. 2011; 7: 157‒160. doi: 10.17925/OHR.2011.07.2.157.
- Cappellini M.D., Motta I., Musallam K.M., Taher A.T. Redefining thalassemia as a hypercoagulable state. Ann. NY Acad. Sci. 2010; 120: 231‒236. doi: 10.1111/j.1749-6632.2010.05548.x.
- Vorobev A.I., Vasilev S.A., Qorodezkij V.M. et al. Hypercoagulation syndrome: classification, pathogenesis, diagnostics, and therapy. Gematoloqiya i transfuziologiya. 2016; (3): 116–122. (In Russ.) doi: 10.18821/0234-5730-2016-61-3-116-122.
- Momot A.P. The problem of thrombophilia in clinical practice. Rossijskij zhurnal detskoj gematologii i onkologii. 2015; (1): 36–48. (In Russ.) doi: 10.17650/2311-1267-2015-1-36-48.
- Kopina M.N., Gaevskij Yu.G. Hypercoagulability disorders in patients with newly diagnosed iron deficiency anemia. Vestnik Novgorodskogo gosudarstvennogo universiteta. 2013; 1 (71): 21–24. (In Russ.)
- Kerimov A.A. Latent hypercoagulability disorders. Sovremennye dostizheniya azerbajdzhanskoj mediciny. 2014; (4): 116–122. (In Russ.)
- Gromova O.A., Kalacheva A.G., Torshin I.Yu. et al. Magnesium deficiency — a significant risk factor for comorbidity: results of large-scale screening of magnesium status in russian regions. Farmateka. 2013; (6): 16–28. (In Russ.)
- Kerimov A., Alieva N., Mamedova T., Qafarova S. The value of the level of magnesium in hemostasis patients beta-thalassemia. Biomedisina (Baku). 2016; (1): 15–19. (In Russ.)
- Andriadze N.A., Kobalava M.A. Increased risk of platelet thrombosis stimulated by hypomagnesiemia in acute myocardial infarction. Rossijskij kardiologicheskij zhurnal. 2004; (6): 14–17. (In Russ.) doi: 10.15829/1560-4071-2004-6-14-17.
- Barkagan Z.S., Momot A.P. Diagnostics and controlled therapy of violations of a hemostasis. Moscow: Nyu-Diamed. 2008; 292 р. (In Russ.)
- Serov V.N., Blinov D.V., Zimovina U.V., Dzhobava E.M. Results of an investigation of the prevalence of magnesium deficiency in pregnant women. Akusherstvo i ginekologiya. 2014; (6): 33–40. (In Russ.)
- Gromova O.A., Kalachova A.G., Torshin I.Y. On the diagnosis of magnesium deficiency. Part 1. Arxiv vnutrenney meditsini. 2014; (2): 5–10. (In Russ.) doi: 10.20514/2226-6704-2014-0-2-5-10.
- Cappelini M.D., Poggiali E., Taher S. et al. Hypercoagulolity in beta-thalassemia — a status quo. Expert. Rev. Hematol. 2012; 5: 505–512. doi: 10.1586/ehm.12.42.