Modeling of oxygen transport in the human body

Full Text

Введение При описании процессов распространения кислорода в организме человека необходимо рассматривать определенную систему органов и тканей, которая образует систему транспорта кислорода (СТК), включающую системы кровообращения, кроветворения, внешнего и тканевого дыхания. СТК предназначена для доставки кислорода из окружающей среды к клеткам организма, где происходят биохимические реакции окисления. СТК является одной из важнейших систем организма и характеризуется набором внутренних и внешних параметров, причем если внешние параметры заданы, то совокупность значений внутренних параметров характеризует состояние СТК [1-22]. К внешним параметрам СТК обычно относятся температура, содержание кислорода во вдыхаемой смеси, потребности клеток организма в кислороде и т.д. К внутренним параметрам СТК относится функция распределения кислорода в организме, т.е. концентрация кислорода С (X1, X2, X3, t), где X1, X2, X3 - пространственные координаты, t - время, и величины, непосредственно влияющие на С (X1, X2, X3, t). Взаимосвязи между параметрами СТК определяются из законов сохранения и кинетики. Транспорт кислорода в организме осуществляется как пассивно (путем диффузии), так и активно (с помощью движения воздуха в легких, молекул оксигемоглобина в крови и оксимиоглобина в тканях). Поэтому закон сохранения для молекул кислорода можно записать в виде: , (1) где n - концентрация гемоглобина, y - степень насыщения гемоглобина кислородом, m - концентрация миоглобина, z - степень насыщения миоглобина кислородом, V - скорость активного транспорта, D - коэффициент диффузии, q - скорость потребления кислорода, a и b - коэффициенты. Все величины являются функциями координат и времени, причем некоторые из них в определенных областях имеют нулевые значения, в частности, в ткани значения n и V равны нулю, в сосудах значение m равно нулю. Итак, задача описания СТК состоит в нахождении концентрации С (X1, X2, X3, t) из уравнения (1). Однако решать это уравнение удобнее не сразу по всему пространству (X1, X2, X3, t), а раздельно по специально выделенным областям: воздухопроводная система легких, легочные капилляры, крупные кровеносные сосуды (артерии, артериолы, венулы, вены), тканевые капилляры, ткани и клетки различных органов (рис. 1, 2) [12]. Мы ограничиваемся в наших исследованиях рассмотрением СТК в большом круге кровообращения, включающего сердце, артерии, вены, артериолы, венулы, капилляры и ткань. При рассмотрении процессов в ткани анализируется поглощение кислорода тканями и производство продуктов метаболизма, а также распространение кислорода (пассивно и активно) и продуктов метаболизма (пассивно) в ткани. К тканям кислород поступает по капиллярам, поэтому рассматривается движение эритроцитов (основных переносчиков кислорода по сосудам) по капиллярам, транспорт кислорода из эритроцитов в ткани и продуктов метаболизма из тканей в сосудистое русло. Кровь поступает в капилляры из больших по размеру сосудов (артерий, артериол) и из капилляров перетекает в венулы, а затем в вены. Поэтому при моделировании СТК нужно учитывать кровоток по крупным сосудам кровеносной системы. Сердце создает разность давлений, за счет которой осуществляется кровоток в сосудистой системе. Наибольший интерес представляет исследование механизмов регуляции кровотока и транспорта кислорода в организме, а также оценивание состояния СТК организма человека (табл. 1). Объекты моделирования Рассмотрим объекты моделирования более подробно. На основе теоретических и экспериментальных результатов построена математическая модель, которая позволяет определить величину разности давлений на концах эритроцита, за счет которой он перемещается по капилляру, при условии, что известны такие параметры, как размеры капилляров и эритроцитов, физические свойства эритроцитов и плазмы крови, линейная скорость эритроцитов. Зная величину падения давления на одиночном эритроците и на столбике плазмы между эритроцитами, можно определить разность давлений на концах капилляра, за счет которой осуществляется движение эритроцитов в потоке плазмы по капилляру. Если разность давлений на концах капилляра известна, то можно решить обратную задачу. А именно, определить характер движения эритроцитов по капилляру в зависимости от вышеперечисленных параметров и величины микрогематокрита. Рис. 1. Система транспорта кислорода в организме Рис. 2. Транспорт кислорода в организме Таблица 1 Физиологические объекты и объекты моделирования № Физиологические объекты Объекты моделирования 1 Ткань - Поглощение кислорода и производство продуктов метаболизма - Распространение кислорода и продуктов метаболизма 2 Капилляр - Движение эритроцитов по капилляру - Транспорт кислорода (продуктов метаболизма) между тканью и эритроцитом (капилляром) 3 Капиллярные сети - Движение эритроцитов по капиллярным сетям 4 Кровеносные сосуды - Кровоток по артериям, артериолам, капиллярам, венулам, венам - Изменение диаметра артериол 5 Сердце - Изменение артерио-венозной разности давлений 6 Система транспорта кислорода - Регуляция кровотока и транспорта кислорода - Состояние системы транспорта кислорода Далее, на основе знания закономерностей перемещения эритроцитов по капилляру осуществляется переход к моделированию закономерностей движения эритроцитов в капиллярных тройниках (три капилляра, соединенные в одной точке). Проблема выбора направления движения эритроцита при прохождении разветвления решалась с учетом положения, суть которого заключается в том, что при условиях, характерных для системы микроциркуляции, эритроцит направляется в тот капилляр, в котором поток больше. Поскольку капиллярные сети, вообще говоря, допускают разбиение на тройники, то естественным образом осуществляется переход к моделированию закономерностей движения эритроцитов по фрагментам капиллярных сетей коры мозга и мышц животных. Зная закономерности движения эритроцитов в капиллярных сетях и используя существующие экспериментальные и расчетные данные, касающиеся кислородного рассыщения эритроцитов при их перемещении по капиллярным сетям [12], можно выявить закономерности снабжения тканей кислородом в норме и патологии. Остановимся на предлагаемых моделях более подробно. Движение одиночного эритроцита по капилляру Движение одиночного эритроцита по капилляру описывается с позиций гидродинамической теории смазки [4; 5; 7; 8; 9; 10], т.е. величина зазора между мембраной эритроцита и поверхностью капилляра мала, а скорости таковы, что в уравнениях движения жидкости в этом зазоре можно пренебречь инерционными членами. Поскольку эритроцит обладает упругими характеристиками, объемом и площадью поверхности, то эти параметры также учтены в модели. Численные значения объема эритроцита, площади поверхности эритроцита и диаметра капилляра, полученные в экспериментах, приводят к тому, что эритроцит при перемещении по узкому капилляру принимает несимметричную форму [9]. Асимметрия является причиной поступательно-вращательного перемещения мембраны эритроцита [7; 9], что также учитывается в модели. В итоге получается система дифференциальных уравнений, учитывающая диаметр капилляра, вязкость плазмы, объем, площадь поверхности, модуль Юнга, коэффициент Пуассона и скорость эритроцита. В промежутках между эритроцитами движение плазмы описывается законом Пуазейля, а в зазоре между эритроцитом и стенкой капилляра - системой уравнений Рейнольдса для смазочного слоя, которая в цилиндрической системе координат (X1, r, φ) имеет вид [7; 9]: , (2) , (3) , (4) , (5) где μ - вязкость плазмы, u - осевая, w - азимутальная и v - радиальная компоненты скорости плазмы, P(X1,φ) - давление плазмы. Решая эту систему численными методами (с помощью ЭВМ), определяем форму и положение эритроцита в капилляре, частоту вращения мембраны эритроцита, распределение давления в окрестности эритроцита и, следовательно, разность давлений (∆P), за счет которой эритроцит перемещается по капилляру , (6) где D - диаметр капилляра, μ - вязкость плазмы, U - скорость, V - объем, S - площадь поверхности, E - модуль Юнга, l - длина, f - частота вращения мембраны эритроцита, a - отношение скоростей эритроцита и плазмы, β и γ - постоянные. Первый член в правой части выражения дает сопротивление в соответствии с формулой Пуазейля, а второй - дополнительное сопротивление, связанное с эритроцитом. Движение нескольких эритроцитов по сосудам Последовательность эритроцитов в капилляре представляет собой совокупность эритроцитов, разделенных столбиками плазмы. Согласно экспериментальным данным отношение гематокрита в капиллярах к системному гематокриту составляет около 20-25% [12]. Поэтому при движении эритроцитов по капиллярам малого сечения расстояния между эритроцитами достигают нескольких диаметров капилляра. При таких расстояниях между эритроцитами взаимовлияние их друг на друга становится незначительным и им можно пренебречь [12]. Предполагается, что течение плазмы между эритроцитами удовлетворяет закону Пуазейля. Таким образом, сопротивление кровотоку в капилляре складывается из сопротивлений, оказываемых эритроцитами и столбиками плазмы между ними. Если разность давлений на концах капилляра известна, то скорость кровотока в капилляре зависит от величины микрогематокрита, диаметра капилляра, физических свойств эритроцитов и плазмы крови. Тройник представляет собой три капилляра, соединенных в одной точке (бифуркации). Закономерности протекания крови через бифуркацию аналогичны закономерностям, отмеченным в отдельных капиллярах, с учетом того, что количество притекающей крови к разветвлению должно быть равно количеству оттекающей крови. Кроме того, в тройнике при разделении потоков на две части возникает проблема выбора для эритроцита: по какому из двух капилляров ему двигаться? Для решения этой задачи использовалось следующее положение [12]: эритроцит движется по тому капилляру, в котором поток больше. Модель перемещения эритроцитов через бифуркации предполагает известными геометрические параметры тройника, значения давлений на концах тройника, физические свойства эритроцитов и плазмы крови. Выходными параметрами модели являются величины скоростей эритроцитов в каждом из капилляров тройника и уровень давления в точке соединения трех капилляров, образующих разветвление. Оказывается, что выходные параметры изменяются с течением времени (колеблются), причем амплитудные и частотные характеристики зависят от величины микрогематокрита, геометрических характеристик тройника и физических свойств эритроцитов и плазмы крови. Аналогичная картина наблюдается в капиллярных сетях. Характер кровотока в сетях - колебательный, пульсирующий, амплитудные и частотные характеристики которого зависят от физических свойств капиллярной сети, эритроцитов и плазмы крови. Локальная регуляция транспорта кислорода Построена модель регуляции кровотока и транспорта кислорода в ткани [12; 14; 20]. В модели учитывается строение сосудистого русла, включающего артерии, артериолы, капилляры, венулы и вены. Кислород, приносимый эритроцитами в капилляры, поступает в окружающие ткани. В ходе биохимических реакций происходит поглощение кислорода и выделение продуктов метаболизма, которые поступают в сосудистое русло (посткапиллярные венулы). Из венул часть продуктов метаболизма выносится в вены, а другая часть путем диффузии переносится в артериолы. Вазоактивные продукты метаболизма воздействуют на мышцы артериол, что приводит к изменению внутренних диаметров артериол, скорости кровотока в сосудистой системе, скорости доставки кислорода к тканям и производства продуктов метаболизма и т.д. Таким образом, имеем замкнутую систему. Транспорт кислорода описывается следующей системой дифференциальных уравнений. В эритроците: , (7) где , , ρ(P,SS) = k+ [HbO2] - k--[Hb] [O2] = k+ [Hb]T SS - k- [Hb]T (1-SS) aE P. В слое (между эритроцитом и тканью): . (8) В ткани: , (9) где , , σ(P,S) = k1+ [MbO2] - k1- [Mb] [O2] == k1+ [Mb]T S - k1- [Mb]T (1-S) aM P. При поглощении кислорода тканями выделяются продукты метаболизма, которые диффундируют в ткани и переносятся с током крови к венозной части сосудистого русла. Таким образом, образование и транспорт продуктов метаболизма в ткани, слое (интерстициальном пространстве и капиллярном эндотелии) и кровеносных сосудах описывается следующей системой дифференциальных уравнений. В ткани . (10) В слое (интерстициальном пространстве и эндотелии) . (11) В капилляре , (12) где P - парциальное давление кислорода, W - скорость поглощения кислорода тканью, V - локальный вектор скорости кровотока, DO2E, DO2C, DO2M - коэффициенты диффузии кислорода в эритроците, слое (плазме, эндотелии, интерстициальном пространстве) и ткани, DHb, DMb - коэффициенты диффузии гемоглобина и миоглобина, aE, aM - коэффициенты растворимости кислорода в эритроцитах и ткани, [HbO2] - концентрация оксигемоглобина, [Hb] - концентрация гемоглобина, [O2] - концентрация кислорода, [MbO2] - концентрация оксимиоглобина, [Mb] - концентрация миоглобина, W - скорость потребления кислорода тканью, k-, k+, k1-, k1+ - константы скоростей биохимических реакций, t - время, C - концентрация продуктов метаболизма, DMpM, DMpC, DMpB - коэффициенты диффузии продуктов метаболизма в ткани, слое (интерстициальном пространстве и капиллярном эндотелии) и капилляре, - коэффициенты. Таким образом, уравнения (7)-(12) описывают транспорт кислорода и продуктов метаболизма в эритроците, плазме, капиллярном эндотелии, интерстициальном пространстве и ткани. Система транспорта кислорода Если внешние параметры системы транспорта кислорода (СТК) заданы (скорость потребления кислорода тканями, строение сосудистой сети, вязкость крови и т.д.), то с течением времени СТК выходит на стационарный режим, т.е. внутренние параметры (диаметры артериол, содержание кислорода и продуктов метаболизма в сосудах и т.д.) принимают некоторые численные значения [12]. Итак, задавая внешние параметры, мы определяем соответствующие им внутренние параметры, т.е. состояния СТК. Показано, что важным показателем является время перехода системы транспорта кислорода из одного стационарного состояния в другое. Найдена аналитическая зависимость времени переходных процессов в организме от скорости потребления кислорода тканями, объемной скорости кровотока в ткани и артерио-венозной разности давлений на концах сосудистого русла. В ходе численных экспериментов на ЭВМ было рассчитано время, необходимое для стабилизации процессов при переходе от начальных условий (отсутствие кислорода и продуктов метаболизма в ткани) к стационарным условиям, а также при переходе от легкой физической нагрузки (W = 10 мл/100 г/мин) к интенсивной (W = 20 мл/100 г/мин) и обратно [12]. Были получены аппроксимационные формулы для U и t относительно ∆P и W t = a ∆P W - b W - c ∆P + d, (13) , (14) где a = 0,0016, b = 0,248, c = 0,037, d = 6,085, e = 0,006, f = 0,35, g = 0,267, h = 37,0. Из формул (13) и (14) можно получить соотношения , (15) . (16) Предложены алгоритмы оценивания и коррекции состояния системы транспорта кислорода организма человека [12]. Алгоритм оценивания состояния СТК по сердечному ритму при физической нагрузке основан на сочетании экспериментальных данных и модельных расчетов. Этот подход может быть использован для оценки состояния СТК практически здоровых людей. При оценке состояния СТК больных пациентов лучше использовать оценку состояния СТК, основанную на экспертном методе, ранее развитом для оценки качества и коррекции программных средств [12]. Заключение Таким образом, построена система математических моделей, описывающих транспорт кислорода в организме в нормальных условиях и измененных (экстремальных) ситуациях, которая была использована для исследования закономерностей движения эритроцитов (основных переносчиков кислорода) по сосудам, транспорта кислорода из эритроцитов в окружающие ткани и продуктов метаболизма из тканей в сосудистое русло, регуляции кровотока и транспорта кислорода вазоактивными продуктами метаболизма, а также для оценки состояния системы транспорта кислорода в организме.

About the authors

A. V Kopyltsov

Saint-Petersburg State Electrotechnical University «LETI»

Email: kopyl2001@mail.ru
Professor at the Department of Automated Information Processing Systems, Saint-Petersburg State Electrotechnical University «LETI».

References

Supplementary files